化疗:组织学特征指导选择根据 NCCN 肿瘤学 NSCLC 临床实践指南(NCCN 指南),许多化疗药物可有效用于治疗晚期 NSCLC 患者。其中包括铂类药物(如,顺铂、卡铂)、紫杉烷(例如,紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛)和新型药物如培美曲塞和吉西他滨。Horn 博士指出,几种不同的化疗方案的总生存期无显著性差异。然而,她补充道对于组织学无法精确分类的 NSCLC 患者还须进行二次活检,以获得进一步的肿瘤组织学分类信息。此外,应对所有的腺癌患者进行分子检测,以获取进一步的信息,如肿瘤是否为表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因突变阴性。组织学分类指导治疗选择,并且临床试验数据也倾向于这种做法。例如,Scagliotti 博士等在Ⅲ期临床试验中比较了顺铂加吉西他滨 VS 顺铂加培美曲塞用于未曾化疗的晚期 NSCLC 患者的疗效。就总体无进展生存期而言两组无差异。然而,就总生存期的改善而言,顺铂 / 培美曲塞用于非鳞状细胞癌有优势,顺铂 / 吉西他滨用于鳞状细胞癌有优势。Horn 博士称,这是关于组织学特征预示生存差异的第一个例子。Socinski 等评估了白蛋白结合型紫杉醇结合卡铂 VS 以紫杉醇溶剂为基础加卡铂方案用于晚期 NSCLC 患者一线治疗的疗效。在这项大型 III 期临床试验中,紫杉醇联合治疗似乎可显著改善鳞状细胞癌患者的客观总缓解率;然而两种治疗方案间未见总生存期差异。NCCN NSCLC 专家组推荐紫杉醇、卡铂作为有良好体力状态的晚期 NSCLC 患者的一线治疗。维持治疗:特定患者的选项Horn 博士称,在过去的 3 到 5 年,维持治疗已成长为一种可潜在改善 NSCLC 患者总生存率的临床路径。2014 年 NCCN NSCLC 指南认为,维持治疗已有多种类型。其一,持续维持治疗,以铂类为基础的双药联合治疗开始后,非铂类药物部分可一直持续使用到疾病进展。其二,转换维持化疗,以铂类为基础的双重治疗启动后,可继续使用其他方案治疗直至疾病进展。基于肿瘤组织学特征、基因突变或重排状态和病人的体力状态等选择合适的维持治疗。根据 2014 年指南,对于肿瘤缓解或稳定的选择性患者而言,维持治疗是一种选择,但不作为所有患者的标准护理方案。持续维持治疗的 1 级选择包括单药贝伐单抗和单药西妥昔单抗治疗,然而后者很少使用。Horn 博士称,ECOG 4599 是第一个看到生存获益的持续维持治疗试验。Sandler 等发现,贝伐单抗加紫杉醇、卡铂序贯治疗晚期 NSCLC 可获得显著生存获益。然而,根据 PointBreak III 期研究的结果,培美曲塞、卡铂和贝伐单抗序贯培美曲塞和贝伐单抗维持治疗与紫杉醇、卡铂和贝伐单抗序贯贝伐单抗治疗相比并没有改善总生存期。维持治疗推荐小结持续维持治疗指的是一线治疗 4-6 周期后,疾病无进展情况下,继续使用至少其中一种药物。换药维持治疗指一线治疗 4-6 周期后,疾病无进展情况下,开始一种与一线方案不同的药物治疗。转换维持治疗是指两个研究显示病人一线化疗后疾病无进展情况下,开始培美曲塞或厄洛替尼治疗可带来无进展生存和总生存的获益。持续维持治疗:贝伐珠单抗和西妥昔单抗在与化疗联合时应该持续使用直到疾病进展或出现不可接受的毒性,因为众多临床试验支持这种使用。在 4-6 个周期的铂类双药化疗和贝伐珠单抗治疗后继续贝伐珠单抗治疗(证据等级 1)在 4-6 个周期的顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗治疗后继续西妥昔单抗治疗(证据等级 1)在 4-6 个周期的顺铂和培美曲塞化疗后继续培美曲塞治疗,针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者(证据等级 1)在 4-6 个周期的贝伐珠单抗、培美曲塞、顺铂 / 卡铂治疗后继续贝伐珠单抗 + 培美曲塞治疗,针对的是组织学类型为鳞细胞癌以外的患者在 4-6 个周期的铂类双药化疗后继续吉西他滨治疗(证据等级 2B)在 4-6 个周期的一线铂类双药化疗后开始培美曲塞治疗,针对的是组织学类型鳞细胞癌以外的患者(证据等级 2B)在 4-6 个周期的一线铂类双药化疗后开始厄洛替尼治疗(证据等级 2B)在 4-6 个周期的一线铂类双药化疗后开始多西他赛治疗,针对鳞细胞癌患者(证据等级 2B)分子靶向治疗Horn 博士指出,司机突变定义了肺癌的分子亚型。举例而言,KRAS 突变似乎是最常见的,发生率约为 15% 至 25%,其次是 EGFR 突变,发生在 10% 到 35% 的 NSCLC 病例中,再其次是 ALK 重排,发生率约为 3% 到 7%。IPASS 研究选择了临床检测携带 EGFR 突变的患者人群入组(从不或此前轻度吸烟的腺癌亚洲患者)。存在 EGFR 突变是吉非替尼治疗取得良好预后的强预测因子。对于 EGFR 突变阳性患者人群而言,吉非替尼的反应率比化疗高 (71% vs 47%)。相反,对于 EGFR 突变阴性的患者人群而言,化疗反应率比吉非替尼高 (24% vs 1%)。此外,EGFR 阳性亚组人群中观察到无进展生存期出现治疗相关性差异,但在总生存期方面差异不明显。从 IPASS 试验开始,已经有许多试验比较了 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 加化疗用于 EGFR 突变患者的一线治疗的疗效。 Horn 博士指出,所有试验均显示无进展生存期有改善,但总生存期差异则不显著。EGFR TKIs 的获得性耐药机制有多种,大约有一半以 T790M 突变为中心。Horn 博士认为疾病进展的类型(单病灶、多病灶)可决定治疗策略。当疾病进展时是否继续 TKIs 药物治疗是一个值得探讨的问题。根据 2014 年指南,疾病进展后使用厄洛替尼或吉西他滨治疗或仍有获益。2012 年 ASCO 会议上批露的数据支持疾病进展后继续使用 TKI 治疗。该研究首次显示与单一化疗相比,EGFR TKI 加化疗可显著改善晚期 NSCLC 患者的缓解率以及获得性 TKI 抵抗性。Horn 博士简要阐述了新一代 TKIs 与靶向药物联合使用的疗效,结果显示在克服药物抵抗性方面令人振奋。首先,基于 1B 期试验结果,阿法替尼和西妥昔单抗联合用于 EGFR 突变型 NSCLC 可取得约 30% 的缓解率,疾病控制率几乎达到 90%。Horn 博士表示,这是获得性抵抗患者的一个好的选择。总体无进展生存期为 4.7 个月,而明确缓解的持续时间为 8 个月。迄今尚无 III 期试验数据出现,但有试验正在探究进一步联合治疗的可能性。AZD9291 是一种不可逆的口服 EGFR 突变(包含 EGFR-TKI 致敏性和抵抗性突变 (T790M))抑制剂,其早期数据令人鼓舞,更新内容有望在 2014 年 ASCO 年会上报道。Horn 博士表示,关于第三代 TKI 药物有一个有趣的问题,那就是厄洛替尼和阿法替尼不会作用于野生型 EGFR,因此使用此类药物不会产生 3 级及以上皮疹或腹泻。另一种新型第三代 EGFR TKI 药物 CO01686 用于 T790M 突变型肿瘤也显示出相似的活性和副作用。基于一项 1 期研究的早期数据,ALK/MET 抑制剂克里唑蒂尼用于 ALK 阳性肺癌可出现缓解。这项研究纳入了接近 150 例 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者,客观缓解率接近 60%,中位无进展生存期约为 9.7 个月。这些药物用于一线化疗后进展的患者,其无进展生存和缓解率方面明显优于多西他赛或培美曲塞二线治疗。Horn 博士指出,克里唑蒂尼用于一线治疗的试验正在进行中,其更新数据在 2014 年 ASCO 年会上报道。另一项研究发现,另一款 ALK 抑制剂 ceritinib(LDK378)可使大部分晚期 ALK 阳性的 NSCLC 患者产生持久的反应,包括那些对克里唑蒂尼产生抵抗的患者。大约有 70% 的患者可对 ceritinib 产生缓解,克里唑蒂尼抵抗性患者的总缓解率为 73%。Horn 认为这一数字令人叹为观止。ceritinib 可穿越血脑屏障,因此在中枢神经系统疾病患者人群中也可观察到缓解,”她补充道。ceritinib 最近得到了 FDA 的批准。免疫治疗再回顾:PD-1、PD-L1 靶向药物程序性死亡 1(PD-1)蛋白及其配体 PD-L1 在肿瘤细胞逃避宿主的免疫系统攻击中起着举足轻重的作用,已成为癌症治疗的靶点。Horn 博士解释道,T 细胞免疫受体 PD-1 是免疫检查点,可通过抑制 T 细胞的增殖,细胞因子的产生和溶细胞功能抑制 T 细胞的活性,阻碍自身免疫功能并保护周围组织。PD-L1 在 NSCLC 中广泛表达,腺癌的 PD-L1 染色阳性率大约为 45%,鳞状细胞癌约为 50%。 Horn 博士的注意力被两款在研免疫治疗药物所吸引,它们的 1 期试验数据相当抢眼:PD-1 抑制剂 nivolumab 和 PD-L1 抑制剂 MPDL3280A。nivolumab G4 是一种免疫球蛋白单克隆抗体,它用于 120 多例经多次既往治疗的晚期 NSCLC 患者,鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者的中位总生存期分别为 9.2 个月和 10.1 个月。所有患者的总缓解率为 17%,Horn 博士称许多患者的疾病趋于稳定。不同年龄、性别、体力状态、组织学和分子状态特征的患者预后似乎没有差异。疲劳是 nivolumab 所引起的最常见的不良事件,一些患者也经常出现腹泻,厌食症。试验早期发生过两例因药物治疗引起的肺炎死亡事件,全部人群中有 6% 的患者出现肺炎,治疗时须针对这一严重的毒性事件进行监测,可使用类固醇类药物治疗。根据大型 1 期扩展试验的近期结果,抗 PD-L1 药物 MPDL3280A 也收到了可喜的效果。共有 85 例 NSCLC 患者入组该项试验。鳞状上皮细胞癌和非鳞状细胞癌 NSCLC 患者均可见快速和持久的缓解。 PD-L1 表达阳性的患者和有吸烟史的患者的缓解率更高,而不同分子状态的患者缓解率未见差异。与 nivolumab 不同,使用该药未见严重肺炎病例报道。
关于癌症,流传着各种说法。总的来说,正确的少错误的多,尤其是那些广为流传的说法,基本上都是错误的。真不知道那些把牙都侃出缝的义务癌症教育家心里是怎么想的?让错误的观点传播得越广越好,这样别人都得癌,他能笑到最后?还是领了有关部门控制人口的任务了?看待癌症,首先要有应该怎么活的正确概念。去年做体检,检查结束后和医生聊几句:X 医生,你觉得我身体怎么样?非常好。你看,男人前五大疾病死因冠心病、癌症特别是肺癌、慢性呼吸道病、中风和糖尿病或者与你无关,或者你已经采取了预防措施,没什么可担心的。拍案惊奇!一语道出该怎么活之真谛。几千年以来,人们一直追求长生,如今长生不老仙丹没人吃了,人们就粉各种保健食物保健方法,据说某个人吃了这东西、这么干了之后活得百来岁,大家就学习呀学习,结果画虎不成反类犬,长寿不成反而短命。这种迄今还被中国人奉为健康之路的思路之头号问题在于个例不能代表普遍真理,某人长命百岁也许因为生活习惯特健康、也许因为他爹娘给的基因特拽、还可能因为此人运气实在与众不同。我一位同学的父亲是 55 年封将中人,建国后几十年如一日每天早上喝一大杯蜂蜜水,活得 100 岁的时候很得意自己的长寿之道,某次聚会见到一位 105 岁的,觉得这位老哥肯定也几十年不懈地遵循某种健康习惯或饮食,便问:您天天吃什么呀?我就爱吃巧克力,天天吃,使劲吃。这个问题科学家早看出来了,不能用个例做证据,要去老寿星集中的地方,总结一下百岁老人们都是怎么活的。那几个深山老林里面的长寿之乡开始人来人往,长寿之道也总结出来了,少吃呀多活动呀等等,列出来其实就一句话:投生到穷乡僻壤去,从能走路一直劳作到死。且不说这样的人生值不值得活到一百岁,在那种缺医少药、事故频出的地方,能不能活到成年都值得怀疑。天花乱坠的长寿之乡调查无疾而终,科学家终于认识到错在哪里了。也许未来的人们能活到二、三百岁,但现存最长寿的人也没有活过 120 岁。120 岁到 150 岁是人类这种动物的理想寿命,可是现在先进国家的人均寿命才 80 岁,也就是说人均预期寿命还有 20 年到 40 年的提升余地。没有达到理想寿命的原因不是因为人们没有坚持吃能长寿的东西或者坚持做能够长寿的事,而是因为人们过早地死了。所以,长寿之道不是要研究人们是怎么活下去的,而是要研究人们是怎么死了,研究的目的是为了让人们避免早死。长命百岁用不着刻意追求,我们本来就应该活那么久。那么人们都是怎么死的?意外不算,看看病死的吧。心脏病和癌症一直是美国人的头两号死因,根据 2010 年的数字,美国每年有 59 万多人死于心脏病、57 万多人死于癌症,两者加起来占死亡人数的半数之上,也就是说在美国每死两个人,其中一个死于心脏病或者癌症,而且从 1980 年以来,心脏病的死亡人数呈下降趋势,而癌症的死亡人数呈上升趋势。按目前的趋势,癌症会很快超过心脏病,成为美国人第一位死因。现在已经是 45 岁到 64 岁人群的第一死因。中国则领先一步,2006 年癌症就成为城乡居民第一位死因。每年死于癌症的约 250 万并且是 65 岁以下人群的第一大死因。大多数人的印象中,癌症是近代才出现的疾病,按许多专家的解释,是因为人们现在活得长,以前没有那么多癌症是因为没活到得癌的岁数已经死翘翘了。这种说法只对了一小部分,对于某些癌,比如平均发病年龄 68 岁平均死亡年龄 80 岁的前列腺癌,这种解释说的过去。但对于大多数癌症来说,这种解释说不过去。癌症病例一直存在,只不过因为以前排名前几位的死因都是各种传染病,保不准哪天就街倒了,谁还在乎身上多个包呀?对于近几十年来癌症病例快速上升,看看上面举的癌症年轻化趋势的例子,就更无法用活得长也就是说癌症是一种老年病来解释了。出现这种现象的原因是因为癌症诊断技术的改进,打个比喻,从前人们诊断肿瘤如同拿一望远镜看,后来改用肉眼看,现在用显微镜看,越看越细,就把很多很多的癌症给看出来了。典型的例子是因为 FDA 批准前列腺癌特殊抗原血液检测(PSA),结果在 1986 年到 2005 年之间,因为 PSA 出现,美国多了 130 多万前列腺癌病人,其中 100 万人以上接受了治疗。其他癌症都在不同程度上因为诊断方法的改进而发病率增加,而科学家们还在继续研究更精确的癌症诊断方法,所以癌症病人会越来越多。每个人身上都有癌细胞这个说法正确吗?正确。美国对 525 位死于车祸的男子的解剖结果发现,30 到 39 岁者三分之一前列腺存在癌变,而 70 到 79 岁者这个数字上升到 70%,对死于医院的老人尸体解剖发现三分之一存在甲状腺癌变,这还仅仅是两个癌,如果多查几种的话,在每个人身上都会找到某种癌细胞。但是,癌细胞不等于癌症,更不等于恶性肿瘤。从癌细胞到癌症之间、到恶性肿瘤之间有一个距离。如果不重视预防癌症的话,这个距离就会缩短,于是迟早会得癌症、会得危及生命的恶性肿瘤、会死于癌症。如果重视癌症预防的话,这个距离就会延长,延长到有生之年不得癌症,或者得了癌也不会因此而死。每个人迟早都会死,癌症预防的目的是不死于癌症。人与包括癌症在内的各种慢性病的关系是一场竞赛,寿终正寝是人的胜利,病死了是慢性病的胜利,不能做到寿终正寝也要尽可能推迟病死的时间,这才是健康之正道。许多人对待癌症,采取的是被动的等待,希望癌症不会找到自己,就这样等到成为癌症病人。作为一个癌症病人是一件很不舒服的事,有些癌的恶性程度很高,但有些癌的恶性程度不高,比如每六个前列腺癌患者最后只有一位会死于前列腺癌,甲状腺癌病人这个比例达到 20:1。这些癌症的患者大多数不会死的,但谁也不敢不治疗,癌症不仅存在过度诊断,也存在过度治疗,此外还有心理压力等等,癌症患者的生活质量要远远不如正常人,哪怕晚几年变成癌症患者,人生都会有意思得多。因此,对待癌症要采取主动预防的态度。怎样预防癌症?先说几点不要。1. 不要相信祖传秘方、偏方,也不要相信诸如中医历史悠久早就能治癌防癌的鬼话。大多数癌症是近代才常见的,没见过怎么会防治?比如说有一种外星生物长了五条腿各有长短,患了软骨病,不会走了,我们的医学能治吗?没见过,连什么样都没见过,那几条腿怎么保持平衡都不知道,治个屁?2. 不要相信个例、传闻、故事。不要说所谓专家编的故事和骗子为了卖书卖药造的传闻了,即便你身边的人真有奇迹发生,癌不见了,被医生判了死刑可是还活着,吃什么干什么了一辈子不得癌症等等,也不要效仿。赌咒发誓的很多不是真话,仅有的那点真的也没用统计有意义,药物三期临床试验的一个主要目地就是要排除类似的偶然性。3. 不要盲目相信专家,也不要盲目相信写医学科普文章的人,包括我。没有人说的话百分之百是真的,也没有人说的话百分之百是假的。信于不信要看他的话是不是从科学角度出发,是不是建立在可信的数据和证据上。是不是专家看的不是他们的头衔,而是看他们的水平,不客气地说,大多数中国医学专家的水平还不如我这个业余的。4. 不要盲从最新的科研成就,媒体上那些最新抗癌成果基本上昙花一现,都是为了沽名钓誉、骗科研经费。想当年在约翰·霍普金斯做博士后的时候,本校某实验室有个轰动发现:Broccoli(花椰菜)抗癌!真有同事从此顿顿花椰菜,半年后才明白过来,要达到那个实验的剂量,每天得吃一车。在实验室里和身上实验动物获得的科研成果只有很少一部分应用到人体。这些抗癌试验在这个阶段是不考虑安全性的,比如在小鼠身上发现癌缩小,其原因很可能是小鼠让药物搞成恶病质,活不了多久,癌当然不长了。饿死癌症的谣言也是这么回事,癌症病人死了以后,他身上所有的癌都死光了,谁要这么治?那么应该怎么办?要看统计数据,一个人怎么得癌或者怎么不得癌没什么意义,一万个人怎么得癌或者怎么不得癌就有意义。统计数据有流行病学和临床观察数据,最好是随机双盲试验的数据,这样的数据很能说明问题。随机双盲试验能够排除偶然现象,从而得出正确的结果,有些结果是很出乎意料的,比如 MAYO 肺项目在 1971 年到 1996 年之间追踪了 9211 人,以验证胸部 X 线筛查是否能减低肺癌死亡率,结果发现每年做三次胸透的实验组肺癌的死亡率(4.4/1000)高于对照组(3.9/1000)。为什么会出现这个结果?因为一旦胸透发现肺癌迹象,就要手术切除,手术后 30 天内患者死亡率为 5%,因为得肺癌的大部分是吸烟者,肺已经很烂了。说到这儿,就是预防癌症的第一条:戒烟。雾霾影响到国人对吸烟危害的认识,觉得吸不吸烟出门一圈后都一样,有大专家说雾霾肯定会增加肺癌。雾霾会导致肺癌增加,但增加的比例多大值得商榷,特别是会不会增加肺癌的死亡率。1956 年发表的对 34000 名英国医生进行的追踪调查结果发现吸烟是引起肺癌的主要原因,伦敦大雾等空气质量因素是次要原因。肺癌患者中 80% 到 90% 是和吸烟或二手烟有关,这是因为烟草中致癌物起码有 60 多种,雾霾虽然厉害,但里面含有的致癌物要少多了。另外很多人说不少肺癌患者不吸烟,是的,他们可能是二手烟受害者。中国有三亿烟民,二手烟受害者达到七个亿,算算中国一共有多少人口?在中国不吸烟的人成为二手烟受害者的可能性大?还是不受二手烟之害的可能性高?此外,还有一个数据更能说明问题。死于肺癌的人中吸烟者和非吸烟者的比例是 17:1!脊髓 CT 扫描技术把一些临床上无法诊断的肺癌诊断出来了,这些肺癌大多是不会死的。CT 扫描诊断出的肺癌中吸烟者和非吸烟者之比为 1.1 比 1。对比肺癌死亡者的数据,可以发现很多非吸烟者的肺癌是因为过度诊断的原因。中国肺癌发病率上升得很快,其中儿童的肺癌发病率迅猛上升。从控烟到禁烟是预防肺癌的最有效的办法。戒烟不仅可以让自己预防肺癌这种恶性度很高的癌症,也可以让你的亲友家人包括你的孩子预防肺癌,为什么不干?除了肺癌之外,吸烟还会导致其他癌症,一位肺部专家说的好:买香烟要付两次费,一次是你买香烟,另一次是香烟买了你的命。吸烟和 22% 的癌症有关,远离香烟起码可以把患癌的可能性降低 10% 到 20%。即便是老烟枪,戒烟后患肺癌的可能性起码下降 15%。结直肠癌是另外一类常见癌症,虽然还不如肺癌病例多,在美国其发病率和死亡率仅次于肺癌。在中国上升趋势很快,北京市从 2000 年到 2010 年肺癌发病率增长了 55.57%,结直肠癌发病率则增长了 97.15%。结直肠癌的过度诊断比较少,所以增长趋势是很可怕的。造成这种趋势的原因包括吸烟失控和肥胖症增多等,在食品安全彻底失控的中国,预防结直肠癌非常重要。除了远离香烟之外,预防结直肠癌的办法之一、也是预防癌症的第二条:控制体重。肥胖不仅是结直肠癌的危险因素,而且和其他 20 多种癌有关。2008 年英国的研究表明 20% 的癌症与肥胖或超重有关。美国的数据每年因为肥胖症导致 10 万起癌症,男子 14% 女子 20% 的癌症死亡病例是肥胖症造成的。瑞典的一项为期十年的研究发现患有肥胖症的妇女做减肥手术后,死于癌症的可能性下降了 42%,证明控制体重是预防癌症、预防死于癌症的有效办法。控制体重靠的是少吃和多锻炼,结直肠癌的危险因素之一正是活动少,这样就说到预防癌症的第三条:锻炼。哪怕每周锻炼三次每次 30 分钟,可以将患结肠癌的危险降低一半,患肺癌的危险降低 40%,患乳腺癌的危险降低三分之一。如果坚持做负重锻炼的话,可以将死于癌症的危险降低三分之一。锻炼还能将结肠癌术后复发率减少一半。控制体重和锻炼是每个人要毕生坚持的良好生活习惯和抗癌办法,要从今天做起,不能等。从结直肠癌说到预防癌症的第四条:服用低剂量阿斯匹林。服用低剂量阿斯匹林主要不是为了防癌,而是为了预防心脏病。在癌症预防上,目前并没有推荐服用阿斯匹林。反对服用阿斯匹林的主要原因是少数人会出现消化道出血。我在博客上有一篇专门的文章,迄今为止所有的流行病学和临床试验都证明长期服用阿斯匹林的益处。在预防癌症方面,服用五年后可将结直肠癌发病率降低 37%,10 年后降低 74%,服用三年后可将肠道息肉的出现减少 19% 到 35%。阿斯匹林还能够减少结直肠癌患者的死亡率达三分之一到半数。阿斯匹林的效果是累计的,能做到天天吃最吃,不天天吃也无妨。除了结直肠癌外,阿斯匹林对其他肿瘤也有预防效果。美国国立癌症研究所 2007 报告的大型研究结果,服用抗炎药物哪怕每年一次,也能将胃癌的发病率减少三分之一,而且越多吃效果越好。阿斯匹林是抗炎药之一。近年的一项在意大利的研究发现阿斯匹林可以降低口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌和乳腺癌的发病率。胃癌和乳腺癌在中国是大癌。服用阿斯匹林可以同时预防几种癌。反对服用阿斯匹林的人忽视了一个问题,阿斯匹林服用的推荐是有前提的,就是男 45 岁女 55 岁,因为这个人群心脏病发病率高,而结直肠癌也和年龄有关,50 岁以上就算高危人群了,如果担心出血的话,不要空腹吃,吃药的时候喝一大杯水,或者吃肠溶片,如果出血了就停药。不能因为有少数人出血,大家都不吃了,这是典型的因噎废食。美国长期服用阿斯匹林者占人口总数将近 20%,有了这么一大群人经常吃,才得以了解其利弊,尤其是副作用的情况,是经过多项大型临床试验获得的可靠数据。中国服用阿斯匹林的比例很低,报道的那些副作用是否真是阿斯匹林引起的不好说,光凭临床病例来证明服阿斯匹林有很大危害是很不科学的。我本人坚持服用很多年了,因为我父亲死于直肠癌。结直肠癌的另外一个危险因素是家族史,因此有家族史的要早点吃阿斯匹林。从结直肠癌再说到预防癌症的第五条:定期检查。有些癌症是可以自己发现的,比如发现某个痣突然变得不规则、变大了、颜色变深了,要去看皮肤科医生,他们会切除之后做病理,看看是不是皮肤癌。如果身上有肿块了,特别是女性乳房有肿块,要去看医生,看看是不是有癌症了。每年的体检也很重要。结直肠癌早期检查最好的办法是结肠镜,50 岁以上每 10 年应该做一次,我这种有家族史的要早做,已经做了两次了,一切正常。结肠镜不仅是早期诊断技术,而且是早期预防方法,因为在检查的时候可以将息肉都切除了,不是所有的息肉最后都能癌变,但切除息肉就能够预防结直肠癌。结肠镜是癌症筛查技术中少有的不存在过度诊断的技术之一,只是在息肉病历诊断方面出现过度诊断,但并不影响癌症发病率,而且 10 年一次。结肠镜的应用使得结直肠癌的发病率有所下降,但由于多数应该做结肠镜的人没有做,使得这项技术没有发挥出真正的威力。如果符合标准的人都做了结肠镜,结肠癌的死亡率会下降 90%。目前对于乳腺癌 X 线摄影技术有所争论,因为存在过度诊断,美国有关部门已经将 40 岁以上妇女年检的推荐改成 50 岁以上隔年检。但如果可能的话,还是要按原规定,40 岁以上每年做一次。子宫颈抹片检查和人乳头状病毒检查是早期发现宫颈癌的有效方法,如果有可能的话两者同时做,作为年检的一部分。从宫颈癌说到预防癌症的第六条:接种疫苗。科学家一直希望研制出能预防癌症的疫苗,这些努力最终集中在病毒引起的癌症上,从预防病毒感染的角度达到预防癌症的目的。目前有两个成功的疫苗,一是针对宫颈癌的人乳头状病毒(HPV)疫苗。这种疫苗可以预防大部分宫颈癌,但必须在少女有性生活之前接种,因此在西方引起保守派的反对,认为接种这种疫苗有鼓励青少年过早性生活之嫌。之二是乙型肝炎(HBV)疫苗,现在已经进入计划免疫,在过去二十年里将儿童肝癌的死亡率降低了 75%。中国是乙肝大国,坚持接种 HBV 疫苗,可以减少 HBV 感染,从而减少肝癌的发病率。这两种疫苗是癌症预防的巨大成就,要让孩子们享受这种医学的成果。提到肝癌,该说到预防癌症的第七条:适量饮酒。从健康的角度,酒精是双刃剑,适量饮酒可以预防心血管疾病,过度饮酒可导致肝癌和乳腺癌,这个度就是男子每天一到两杯,女子一杯,这个杯是根据酒精含量,比如葡萄酒一杯大致 200 毫升。国人饮酒过量,因此要限制饮酒,如果本来不喝酒的话,也没有必要为了预防心血管疾病而有意饮酒。对于肝癌,还有一种预防办法,就是预防癌症的第八条:喝咖啡。关于咖啡的益处,我也有专文介绍。2005 年欧洲的一项对 10 项研究的分析表明,经常喝咖啡可把患肝癌的危险降低 40%。每天每杯咖啡可降低患肝癌的危险 23%,如果每天喝三杯以上,可将患肝癌的危险降低一半以上。日本的一项流行病学研究发现每天喝一杯咖啡可将患口腔癌、食道癌和喉头癌的危险降低一半。日本的另外一项研究发现,妇女每天喝三杯以上咖啡可将患结肠癌的危险降低一半。咖啡的效果与咖啡因无关,因此茶无效,是咖啡中某种或某些抗氧化物的效果,如果担心咖啡因摄入太多会出现问题的话,可以和我一样饮用去咖啡因咖啡,但不要饮用速溶咖啡。谈到抗癌物,就要说预防癌症的第九条:健康饮食。咖啡也可以算在这条。有很多抗癌饮食的说法,还有很多膳食补充剂抗癌的说法,这些说法都没有证据。前者因为我们每天吃很多种食物,很难确定某种食物的抗癌或致癌效果。后者则经过很多项研究,发现没有除了维生素 D3 尚未定论外,没有一种膳食补充剂有抗癌效果,过量反而会导致癌症,从这个角度,如果能够从食物中摄取,就不要吃任何膳食补充剂。因为无法验证单一食物,各项研究便集中在大类上。根据现有的资料,脂肪摄入量高会导致乳腺癌、结肠癌和前列腺癌,但不会导致肝癌和宫颈癌。要少摄入脂肪,尤其要少摄入动物脂肪,就是不要吃红肉,要吃脂肪含量少的鸡肉,牛奶也要喝脱脂的。对植物脂肪也要注意,因为只有单不饱和脂肪酸和癌症无关,摄入过多的多不饱和脂肪酸也会引起乳腺癌和前列腺癌。要少吃油炸食物,做菜少用油,并避免从糕点等食物中摄入过多的脂肪。脂肪摄入过多是结肠癌的一个因素,多吃纤维的话可以减少脂肪的危害,这里指的是从食物中摄入纤维。除了纤维外,多吃水果蔬菜、用橄榄油做烹饪油可以减低患消化道癌症的可能。亚洲妇女比西方妇女的乳腺癌发病率低,目前发现原因和豆制品有关,而且和岁数有关,在 5 岁和 11 岁之间多吃豆制品的话,患乳腺癌的可能性会降低 58%。错过这个时间段再多吃豆制品的话就没有这种效果。如果真心爱你们的女儿的话,让她们小时候多吃豆腐和豆制品吧。最后说预防癌症的第十条:晒太阳。过度晒太阳会引起皮肤癌,因此要用防晒霜。但这样一来就无法自身生成维生素 D。维生素 D3 缺乏和一些癌症尤其是肺癌有关。2005 年哈佛大学的研究发现,夏天做手术的肺癌病人的存活率比冬天做手术的肺癌病人的存活率高一倍,提示补充维生素 D3,尤其是在阳光照射下自身合成的维生素 D3,很可能有预防肺癌等癌症的效果。这种晒太阳用不着很长时间,每周两次每次 30 分钟足矣。每天在阳光下呆上 15 分钟,不仅补充了维生素 D,起到一定的预防癌症效果,还可以让我们的心情变得快乐起来。这就是预防癌症的正确方法,请转告给所有你关心的人。
一、概述乳腺癌目前仍是美国女性最常见的恶性肿瘤。2014 年全美共有 235030 名女性被诊断为浸润性乳腺癌,40430 名患者死于乳腺癌。另外 2013 年有 64640 名女性被诊断为原位癌(导管原位癌和小叶原位癌)。过去十年乳腺癌的发病率稳步上升,死亡率却在下降,这得益于早期诊断及更有效的治疗。二、更新要点本次指南在晚期乳腺癌诊疗上的更新不多,主要包括:1. 乳腺癌转移患者,应对转移灶再次活检以确定 ER/PR 及 HER-2 状态。如果无法安全取得活检样本,则按照原发肿瘤的 ER/PR 及 HER-2 检测结果治疗。2. 唑来膦酸的最佳使用方案是 1 月 1 次,持续 12 个月后减为 3 月 1 次。3. 有限的研究显示,ER、HER-2 阳性并且应用芳香化酶抑制剂的绝经后病人中加用曲妥珠单抗或者拉帕替尼,在无进展生存期(PFS)方面有所获益,但无证据显示总生存期(OS)延长。4. 已经接受化疗和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌转移患者,可考虑采用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的方案,同时结合或者不结合细胞毒药物(如长春瑞滨、紫杉醇)。三、病情检查与评估1. 怀疑乳腺癌复发或转移患者,建议行胸部 CT 和腹部±骨盆 CT 或 MRI 检查。2. 患者有中枢神经系统症状时,建议行脑部 MRI 检查。3. 当 PET/CT 在 PET 和 CT 两部分都清楚提示骨转移时,可不必行骨扫描或氟化钠 PET/CT 检查。4. 专家组不推荐使用氟化钠 PET/CT 作为乳腺癌复发转移的检查手段,除非其他检查不能明确评估目前病情。5. 初次复发与疑似转移的病灶需再行组织活检。6. 对遗传性乳腺癌高风险患者应进行遗传咨询。7. 由于原发肿瘤 ER/PR 及 HER2 检测可能存在假性结果,因此建议再次检测转移灶 ER/PR 及 HER2 状态,特别是在初始未知或初始阴性或未过表达的情况下。四、局部/区域复发治疗1. 局部复发的乳腺癌患者如可能则行手术再切除。如最初未接受放射治疗,于术后行胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结照射。必要时先予全身治疗,达到最佳缓解率后再行手术切除。2. 对于初治局部病灶切除术的局部复发患者,行全乳切除术 + 腋下淋巴结清扫。3. 区域复发的患者均应对胸壁、锁骨上淋巴结、锁骨下淋巴结及相应区域淋巴结进行放射治疗。4. 局部治疗后应继续全身治疗五、骨转移的治疗骨转移是乳腺癌最常见的远处转移,其发生率为 49%-60%,骨转移本身一般不直接构成生命威胁,但造成的骨相关事件会导致患者极度痛苦,严重影响他们的生活质量。因此对骨转移的治疗具有重要意义。1. 对于预期生存期≥3 个月、肌酐<3.0mg/dl 的乳腺癌骨转移病人,应在常规化疗、内分泌治疗的方案中加入狄诺塞麦、唑来膦酸或帕米膦酸二钠抗骨质破坏,特别是溶骨性骨转移和 / 或承重骨骨转移的患者(一类推荐)。2. 对于溶骨性骨转移,唑来膦酸优于帕米磷酸。3. 研究显示双磷酸盐药物和狄诺塞麦的使用有可能导致下颌骨坏死(发生率约 5.48%),较差的口腔基础健康状况或服药期间的牙科手术是已知的危险因素。因此建议患者在接受上述药物静脉给药前,进行牙科检查与预防性处理,并在治疗期间尽可能避免牙科操作。4. 没有研究显示双磷酸盐或狄诺塞麦的使用对总生存期有影响。5. 服用双磷酸盐类药物期间应同时补充钙和维生素 D,每日剂量为:钙 1200-1500mg,维生素 D3 400-800IU。6. 目前的研究数据支持双磷酸盐的治疗时间为 2 年。六、内分泌治疗ER 和 / 或 PR 阳性的晚期乳腺癌患者适合内分泌治疗,主要包括非甾体类芳香化酶抑制剂(Non-steroidal Aromatase Inhibitors; 阿那曲唑和来曲唑)、甾体类芳香化酶抑制剂(Steroidal Aromatase Inhibitors; 依西美坦)、选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators-SERMs; 他莫昔芬、托瑞米芬)、选择性雌激素受体下调剂(Selective Estrogen Receptor Down-odulators,SERDs; 氟维司群);对于大多数接受他莫昔芬治疗的绝经前晚期乳腺癌患者,卵巢去势或切除配合内分泌治疗方案也是合适的选择。1. 近 1 年内接受过内分泌治疗的 ER 和 / 或 PR 阳性的绝经前患者,建议卵巢去势或切除,依照绝经后内分泌治疗方案进行治疗;1 年内未接受过内分泌治疗的绝经前患者也可给予 SERMs(他莫昔芬、托瑞米芬)治疗。2. 近 1 年内接受过内分泌治疗的 ER 和 / 或 PR 阳性的绝经后患者可继续原方案治疗直至疾病进展;1 年内未接受内分泌治疗的绝经后患者,建议予芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors-AIs; 阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)或 SERMs(他莫昔芬、托瑞米芬)或 SERDs(氟维司群)治疗。3. 由于 ER/PR 检测存在假阴性可能,因此非内脏转移或无症状内脏转移瘤的乳腺癌转移患者即使激素受体阴性仍可考虑采用内分泌治疗,特别是临床特征提示激素受体阳性可能的患者(如长无病生存期、局限的复发灶、进展缓慢的病灶、高龄等)。4. 一项三期临床试验表明 500mg 氟维司群对比 250mg 剂量在无进展生存期(PFS)上有获益(HR 0.8),最终分析结果显示中位总生存期(OS)延长 4.1 个月(26.4 :22.3),死亡风险降低 19%(HR 0.81)。5. 对于曾接受抗雌激素药物治疗并且用药时间不超过 1 年的绝经后乳腺癌复发患者,有证据支持使用 AI 作为一线治疗方案。6. 乳腺癌内分泌治疗耐药的机制之一为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target Of Rapamycin-mTOR)信号转导通路的激活。一项意向性分析显示他莫昔芬联合依维莫司对比他莫昔芬单药在治疗内分泌药物耐药的患者有较大优势(PFS 8.5m: 4.5m)。但在另一项 BOLERO-2 试验中,来曲唑联合依维莫司对比来曲唑单药的结果无差异。两项实验结果不一致的原因未知,可能与病人之前接受的内分泌治疗程度和药物种类有关。7. BOLERO-2 试验显示依西美坦联合依维莫司能够显著延长绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者的 PFS。专家组强烈建议符合 BOLERO-2 入组标准的患者采用上述方案治疗。七、化疗及靶向治疗指南建议激素受体阴性、转移灶不局限于骨头或软组织并且有明显症状,或激素受体阳性但内分泌治疗无效的乳腺癌晚期患者可以接受化疗。1. 单药方案中,艾日布林适用于曾接受过至少两种含有蒽环类和紫杉类化疗方案的乳腺癌转移病人。艾日布林在 OS、PFS 上相比其余单药方案均有较大优势。2. 对 HER2 阳性的晚期乳腺癌患者的一线方案为帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛(一类推荐)或帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 紫杉醇。3. 对于曾接受过曲妥珠治疗的晚期患者,建议使用 T-DM1 治疗。八、总结晚期乳腺癌的治疗方案很多,尽管有大量的临床使用做依据,但目前仍没有一种方案能达到最大疗效最小毒性,因此病人不应该满足于仅仅接受目前水平的治疗方法。病人和临床医生都有责任来探索最合适的治疗方法。
一.重要的更新内容:1.FOLFOX、CapeOX 作为优选方案用于 pT3-4,N0 或 pT1-4,N1-2。2.围手术期化疗不超过 6 个月。3.手术切除前加入了如下治疗选择:先化疗(FOLFOX [优选]、CapeOX [优选]、5-FU/LV 、卡培他滨),然后再化放疗(卡培他滨 +RT [优选]、)输注 5-FU+RT [优选、静脉 5-FU/LV+RT]。4.FOLFOX+Cetuximab 作为治疗选择时需注意如下注释:对潜在可切除肝转移疾病的治疗数据仍有争议。5.检测 RAS 基因状态,包括 KRAS 外显子 2 和非外显子 2 以及 NRAS,还需检测 BRAF 基因状态。6.对术前化疗有反应的病人可能无法获得 12 个淋巴结。二.概述结直肠癌发病率和死亡率一直位于前列,随着预防策略、早期诊断和更佳治疗模式发展其发病率和死亡率呈下降趋势,但数据显示小于 50 岁年轻患者发病率上升,到 2030 年 20-34 岁人群直肠癌发病率可能增加 124.2%,原因不清。直肠癌 NCCN 指南与结肠癌指南有重叠之处,尤其是转移性疾病治疗。三.风险评估参见NCCN 结肠癌指南(2015.2 最新版)四.分期第七版 AJCC 分期手册对直肠癌分期作了部分调整。T4 细分为 T4a 和 T4b。N1 和 N2 也进一步细分,反应受累淋巴结数量对预后的影响。浆膜下层、肠系膜、非腹膜的结肠周围或直肠周围组织肿瘤沉积定义为 N1c,反应了区域淋巴引流区肿瘤沉积对预后的影响。五.病理病理分期主要通过手术标本检查划分。一些需要详细记录的信息包括:肿瘤和标本大体描述,癌症分级,穿透深度以及向周围结构延伸程度,肿瘤区域淋巴结评估,阳性区域淋巴结数量,远处转移或非区域淋巴结受累,近端、远端和环周切缘,新辅助治疗效果,淋巴血管侵袭,神经周围侵袭,肿瘤沉积数量。1.边缘第七版 AJCC 分期手册包括如下建议:外科医生应标记标本中肿瘤侵袭最深区域以便病理医生直接评估切缘状态;切除的完整性包括 R0 切除,指肿瘤完全切除且边缘阴性,R1 不完全肿瘤切除,存在镜下边缘受累,R2 切除是不完全切除,有肉眼可见残存肿瘤。环周切缘(CRM)是直肠癌中重要的病理分期参数,对完全由浆膜包绕的结肠,根治性切缘指的是腹膜缘,CRM 对没有完全包绕或仅部分包绕的结肠或直肠非常重要。CRM 是肿瘤浸润最深处与肿瘤最近的直肠外软组织(例如肿瘤的后腹膜面或下腹膜面)间的部分,或是从淋巴结边缘计算,以 mm 计量,CRM 的确定要通过评估直肠和直肠系膜外缘标本,后者常需以墨水标记最外表层和面包片样的切片标本。委员会认为 CRM 距横切缘小于 1mm 为阳性。已切除直肠肿瘤标本的 CRM 病理学评估的重要性在于 CRM 是局部复发和总生存的强预测因子,包括新辅助治疗病人,而且是决定术后治疗的一个重要考量因素。如果只是淋巴结内肿瘤 CRM 阳性,应记录,因为有研究显示淋巴结内 CRM 阳性同肿瘤直接延伸的 CRM 阳性相比复发率较低。2.淋巴结AJCC 和 CAP 推荐评估 10-14 或 12-18 个淋巴结以准确评估早期结直肠癌。能检测的淋巴结数量与病人年龄、性别有关,也与肿瘤分级和位置有关。新辅助治疗后获取淋巴结数目可能减少,可以作为治疗有效反应指标。目前有关微转移或前哨淋巴结检测癌细胞的研究仍有争议,不将其用于做出临床决定。3.治疗反应AJCC 手册和 CAP 指南要求病理报告要对新辅助治疗效果进行评价,至少要评价是否为根治性治疗效果。更优化的评价是对肿瘤反应采用评级:0-3 级,0 为完全反应,没有活细胞可见;3 为反应差,很少或没有肿瘤细胞杀伤,大量肿瘤细胞残留。4.神经周围侵袭神经周围侵袭与预后差相关。5.淋巴结外肿瘤沉积结外肿瘤沉积或卫星结节是不规律分散的肿瘤沉积于直肠周围脂肪中,与肿瘤边缘不连续,也非淋巴结残留,但位于原发肿瘤的淋巴引流区域内,并不计入淋巴结。大多数肿瘤沉积认为是淋巴血管侵袭或神经周围侵袭。结外肿瘤沉积数量也应计入病理报告,与 DFS 和 OS 降低有关。结外肿瘤沉积分作 pN1c。六.维生素 D 在结直肠癌中的作用参见NCCN 结肠癌指南(2015.2 最新版)七.非转移性疾病的临床表现和治疗1.治疗息肉样癌对内镜切除腺瘤样息肉或绒毛样腺瘤做出手术切除决定前,医生应回顾病理并与病人沟通。恶性直肠息肉的定义是侵犯粘膜肌层直达粘膜下层(pT1)。息肉定义为原位癌时则未穿透至粘膜下层,不会出现区域淋巴结转移。委员会推荐结肠镜检时对癌性息肉进行标记或是如果外科医生认为有必要 2 周内再手术。对有蒂或无蒂息肉(腺瘤),如果息肉已完全切除且组织学特征良好则无需进一步手术。组织学特征良好包括 1/2 级病灶且无血管淋巴侵犯、阴性切缘。对完全切除、单个标本、无蒂息肉(pT1)且组织学特征良好、切缘干净的病人,可以考虑观察,但需知道此类息肉的负性结果发生率明显高于多发恶性息肉,负性结果包括残留、复发、死亡率和血行转移而非淋巴结转移。此类病人也可选直肠手术。直肠手术也推荐用于息肉伴有不良组织学特征、标本破坏或边缘不能评价。腺瘤不良组织学特征是 3 或 4 级、血管淋巴侵犯、阳性切除边缘。此种病人淋巴结受累风险增高。目前尚无阳性切缘共识定义,内镜切除息肉的阳性切缘指的是距横切缘的 1-2mm 内存在肿瘤或是热疗法的横切缘中存在肿瘤细胞。对息肉不完整的标本或边缘不能评价标本,推荐经肛切除或是经腹切除。具有不良组织学特征者,应考虑经腹部切除以包括淋巴结切除。术前内镜超声可能会提供更多信息以指导手术方法选择,虽然这种方法检测肿瘤残留的精确性有限。所有进行了息肉切除的病人应进行随访。2. 治疗局限性直肠癌直肠癌的定义是硬直肠镜检显示癌性病灶位于肛缘 12cm 内。决定直肠癌病人治疗计划很复杂,除了要确定直肠癌手术治疗目的(治愈还是姑息),还必需考虑治疗造成的功能改变。需维持或恢复正常肠功能和肛门功能的可能性以及保留泌尿生殖功能。对远端直肠癌既要达到治愈目的又要对生活质量影响最小,很具有挑战性。直肠癌盆腔复发风险比结肠癌高,局部复发与预后不良相关。进行特别治疗时要仔细选择病人,采用序贯多种模式治疗,对有选择的病人推荐联合放化疗结合手术治疗。(1)临床评估 / 分期对直肠癌病人的初始评估为疾病临床分期提供了重要的围手术期信息。临床分期用于指导治疗选择,包括手术倾向及手术方法,是否推荐围手术期放化疗,临床过分期或分期不足的影响都很大。对起始表现适合手术切除的病人需要彻底分期,包括全结肠镜评估同时发生的病灶或其它病理学情况,硬直肠镜判断癌症位置(如测量肿瘤距肛缘距离)。此外其它检查如 CEA、PS 评分状态以确定手术风险。通过影像学方法评估,如直肠内超声可以术前评估肿瘤穿透深度和是否存在淋巴结转移。关于疾病侵犯程度的更多信息和远处转移的发生可以通过术前 CT 检查明确。内镜超声或盆腔 MRI、胸、腹和盆腔 CT 推荐用于直肠癌的术前分期。CT 应采用静脉和口服增强,如果腹部和盆腔 CT 不充足或增强 CT 不适合,可考虑 MRI 增强检查。委员会共识是 PET 扫描不需常规采用,如果进行了 PET/CT 也不能用其代替增强 CT。PET/CT 应当仅用于评估增强 CT 结论模糊的结果或是病人静脉使用造影剂有禁忌症。有研究分析了内镜超声、MRI 和 CT 用于术前对直肠癌分期的精确性,证实内镜超声和 MRI 评估肿瘤穿透入肌层深度的敏感性相似,内镜超声评估局部肿瘤侵犯的特异性较 MRI 强,目前 CT 用于术前 T 分期并非优选。精确评估淋巴结受累的敏感性和特异性时只有 CT 和 MRI 能评估髂骨、肠系膜和后腹膜淋巴结,也有研究认为 CT、MRI 和超声都不是最好的评价方法。临床分期也依赖活检或局部切除标本的组织学检查,内镜活检标本应仔细的病理评估寻找侵犯粘膜肌层的证据,如果考虑切除直肠,应尽早咨询肠造瘘专家以更好的术前标记位置,并对病人进行教育。(2)评估治疗反应新辅助治疗后要重新分期以计划手术方式,或是某些病人可能不需要手术或其它治疗。MRI、CT 或 EUS 是最常用的重新分期手段,评估 T 分期和淋巴结受累很有效。功能性 MRI 技术可以测定微循环、血管通透性和组织细胞密度,有助于决定新辅助化疗反应重新分期。(3)手术方式术式依赖疾病的位置和程度,主要治疗原发直肠癌病灶。方式包括局部处理如息肉切除、经肛切除和经肛内镜微手术(TEM);侵袭性程序包括经腹切除联合结肠肛吻合术。(4)经肛切除经肛切除只适合选择性的 T1、N0 早期癌症,小于 3cm、中高分化、距肛缘 8cm、小于 30% 的直肠周缘、没有淋巴结受累者,可以经肛切除并保证阴性切缘。如果病灶完全在直肠内,TEM 方便经肛门切除小肿瘤,TEM 从技术角度对更近端的肿瘤具有可行性。经肛切除和 TEM 皆包括垂直肠壁至直肠周围脂肪的全层切除。需要获得阴性深切缘(大于 3mm)和粘膜切缘,避免肿瘤破碎。切除标本应在固定前标记好再行送检以便利病理医生检查。局部治疗的优势是并发症最少、死亡率最低、术后恢复很快。如果病理检查存在不良特征如阳性边缘、淋巴血管浸润、分化差、侵袭粘膜下层的下 1/3,就应行更加根治性切除。经肛切除的局限性包括缺少受累淋巴结病理分期,有证据显示淋巴结微转移在早期直肠病灶很常见而且不可能由直肠内镜超声鉴定出来。这可能解释了局部切除局部复发更高的原因。因此需仔细选择进行局部切除 T1N0 直肠癌,仔细检查切除标本,如果发现 T2 疾病或具有高危特征应行经腹切除。(5)经腹切除不满足局部手术要求的病人应当接受经腹切除。保留括约肌功能的保肛手术是优选治疗方案,但不是所有病例都能达到。术前放化疗可使肿瘤大小下降,使一些初始因肿块较大的肿瘤括约肌保留成为可能。经腹切除手术推荐 TME。TME 包括整体切除直肠系膜,包括相关血管和淋巴结结构、脂肪组织及直肠系膜筋膜,方法是通过锐性分离并保留自主神经。淋巴引流区受直肠肿瘤位置影响,更多的远端肿瘤向上和侧方淋巴引流,近端肿瘤更多只向上引流。TME 方法能根治性移除上方肿瘤的淋巴回流区域,委员会不推荐扩大淋巴结切除,除非这些淋巴结临床看起来可疑受累。如果肛门功能保留且远端清扫干净则 TME 后再行结肠肛吻合术。对中上段直肠,TME 的 LAR 可延伸至肿瘤远端下缘下的 4-5cm 再行结直肠吻合,这是一种治疗选择。如果不能吻合则需行结肠造瘘。较宽的 TME 便于充分的淋巴结切除增加阴性环周切缘可能。如果肿瘤直接侵入肛门括约肌或是肌提肌则需行 APR 和 TME 联合治疗。如果手术必然会导致肛门括约肌功能丧失出现便失禁,APR 对于肿瘤切除边缘阴性是必要的。APR 包括整块移除直肠乙状结肠、直肠和肛门周边的肠系膜、直肠系膜和肛周软组织,此种程序必然需要结肠瘘口。TME 后的手术标本评估很重要,包括大体评估外观、完整性及 CRM。委员会定义当肿瘤在切缘 1mm 内时为阳性 CRM。直肠系膜标本质量的评估可以参照 Dutch Rectal Cancer Trial 中的评分进行。(6)腹腔镜切除关于腹腔镜治疗直肠癌的研究数据较少。就目前而言,腹腔镜手术治疗直肠癌更适合临床试验。(7)可切除非转移性疾病的辅助和新辅助治疗II 期或 III 期直肠癌的新辅助和辅助治疗包括区域性治疗,因其局部复发风险高,风险因素包括与盆壁结构和器官位置较近、缺少浆膜包绕、技术上难以获得更宽的手术切缘。而结肠癌的辅助治疗更强调预防远处转移,因为结肠癌的特征是局部复发风险较低。虽然放疗能减少直肠癌的局部复发率,但也增加毒性。对于一些复发风险低的病人可能手术和辅助化疗就足矣,这样的病人为近端 T3N0M0 直肠癌。但临床中常存在分期不足,因此指南推荐病人仍应前术前放化疗。联合治疗模式中包括手术、联合放化疗、化疗,推荐用于 II 或 III 期直肠癌病人。围手术期盆腔 RT 指南推荐二个治疗顺序,一是术前放化疗,术后化疗;二是化疗、放化疗后手术。围手术期治疗时间,包括化疗和放化疗在内不应超过 6 个月。①对于术前还是术后放疗,委员会推荐术前对 II 或 III 期病人进行放化疗。术后放化疗推荐用于 I 期直肠癌病理评估后分期上调者。术后放化疗方案通常为三明治疗法,化疗用于联合放化疗之前和之后,方案典型为含有 5-FU 的化疗方案。②对于联合放化疗的可能优势包括局部放疗增敏、全身控制疾病、术前放化疗增加保留肛括约肌和病理完全反应的可能。放化疗中主要使用的化疗药物是 5-FU。委员会推荐卡培他滨可替代 5-FU,不推荐奥沙利铂用于新辅助放化疗,不推荐贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康用于联合放化疗。③诱导化疗的可能优势包括早期预防和去除微转移灶,更高的病理学反应率,将回肠造口术时间缩至最小,便于切除,改善耐受性,提高完成化疗的比率。因此诱导化疗在 2015 版作为可接受的选择。④对于术前只行新辅助化疗不行新辅助放化疗可能会减少放疗的毒性作用。⑤多个放射野要包括肿瘤、瘤床及周围 2-5cm 边缘、骶前及髂内淋巴结,对 T4 肿瘤侵犯前部结构者还要包括髂外淋巴结,肿瘤侵入远端肛管者要考虑包括腹股沟淋巴结。推荐剂量 45-50Gy,25-28 次完成。鼓励使用减少小肠放疗剂量的技术和定位,调强放疗(IMRT)仅用于临床试验或复发疾病的再放疗。术前治疗、手术及辅助化疗合作很重要。术前放化疗病人,委员会推荐完成全量放化疗后间隔 5-12 周再行手术,以利恢复。虽然更长间隔可能增加病理完全缓解率,但不清楚是否有临床获益。如果临床需要更长间隔,也不会导致失血、手术耗时及阳性边缘率增加。⑥短程放疗与传统放疗相比局部控制与 OS 都相同,可作为一种治疗选择。⑦新辅助治疗的反应与长期结果、远处转移、局部复发等相关。新辅助治疗后肿瘤降期至 yT1-2 者更易从术后辅助治疗中获益,对这类病人更应进行辅助治疗。⑧对新辅助治疗获得完全缓解者委员会不支持等待观望的方法处理。⑨所有 II 或 III 期直肠癌病人在完成新辅助放化疗和手术治疗后,如果没有接受术前新辅助化疗者,都要接受辅助化疗。委员会推荐 FOLFOX 或 CapeOX 方案优选,FLOX、5-FU/LV 卡培他滨也可应用。(8)T1 或 T2 病人的治疗推荐淋巴结阴性 T1 病灶可经腹切除或是经肛切除。若局部切除病理评估显示分化差、阳性边缘、侵袭入粘膜下层的下 1/3、淋巴血管侵犯或再分期 T2,应重新经腹切除。对高危病人又不能接受再手术者需行三明治模式的化疗、放化疗、化疗进行治疗,以减少治疗不足,因为这种病人的淋巴结状态未知。淋巴结阴性 T2 病灶应接受经腹切除,因单纯局部切除局部复发率可达 11%-45%。经腹切除后 pT1-2,N0,M0 者不需继续治疗,若 pT3,N0,M0 或淋巴结阳性,需行三明治模式治疗,包括一周期辅助化疗,采用 5-FU/LV、FOLFOX 或卡培他滨±奥沙利铂,然后 5-FU/RT 或卡培他滨 /RT,最后 5-FU/LV、FOLFOX 或卡培他滨±奥沙利铂。委员会推荐围手术期治疗总的持续时间大约 6 个月。病理证据为 pT3,N0,M0 且切缘阴性、预后特征良好者应一线切除治疗,RT 获益可能较小,单独化疗应考虑。(9)T3 或 T4、淋巴结受累、局部不可切除或病人不能耐受切除的治疗推荐病人为 T3-4,N0 或任何 T,N1-2 或局部不可切除或不能耐受手术者的治疗顺序有二种选择,一是化放疗,然后若可切除就行切除,再行化疗;二是化疗,然后放化疗,然后若可切除就行切除。5-FU/RT 或卡培他滨 /RT 是优选方案;优选化疗方案 FOLFOX 或 CapeOX;切除前应考虑术前治疗,除非存在楚忌症。委员会建议治疗反应差不是不可切除的必然结果,手术探查是恰当的。经腹切除应在新辅助治疗结束后 5-12 周进行,围手术期治疗共约 6 个月;若初始治疗后手术不适合,应全身治疗,此时 FOLFOXIRI 可接受。T3,N0 或任何 T,N1-2 手术可一线治疗,适合不宜放化疗的病人。经腹切除后病理分期 p T1-2,N0,M0 则仅需观察;病理分期 p T3,N0,M0 或 p T1-3,N1-2,M0 接受大约 6 个月的三明治方案治疗;病理近端 T3,N0,M0 且边缘阴性、预后特征良好者经腹手术切除后 RT 获益较小,可考虑单纯化疗。对不能切除的肿瘤,放疗剂量应高于 54Gy,小肠的放射剂量应限于 45Gy。对 T4 肿瘤或复发癌症或边缘很近或阳性者,术中 RT(IORT)利于切除,它是将肿瘤在术中直接暴露于 RT。如果 IORT 不能执行,10-20Gy 或近距离照射则应考虑。八.转移性疾病的治疗原则参见NCCN 结肠癌指南(2015.2 最新版)九.治疗局部复发疾病局部复发的直肠癌特征是盆腔或吻合口复发。潜在可切除的孤立的盆腔或吻合口复发通常为切除治疗,然后予以辅助性放化疗或围手术期放疗和联合 5-FU 输注。IORT 或近距离照射应在切除时考虑应用。IMRT 可用于再照射的病人。不可切除的病灶给予化疗,放疗根据病人耐受能力酌情加减。去块治疗不推荐。十.治疗后监测参见NCCN 结肠癌指南(2015.2 最新版)十一.总结NCCN 委员会认为多学科协作治疗直肠癌非常重要;充分病理评估,若可能至少要评估 12 个淋巴结;早期病人且内镜超声或 MRI 证实淋巴结阴性、满足标准者可选用经肛切除;经腹切除适用于其余直肠癌;围手术期放化疗和化疗对大部分怀疑或证实为 T3-4 的病人或有区域淋巴结受累病人是优选治疗策略。推荐的术后监测程序包括 CEA,胸、腹和盆腔 CT 及结肠镜。局部复发者应考虑切除,并接受化疗和放疗。如果不能切除则行化疗,放疗可酌情。有肺、肝转移病人如果可完全切除应考虑手术切除。围手术期化疗和放化疗用于同时转移,围手术期化疗用于非同时转移。病人具有弥漫不可切除转移性疾病者推荐进行连续的治疗。启动治疗时要考虑的原则包括预先计划好的改变治疗时的策略。初始治疗选择要考虑病人是否能耐受强治疗,较强的初始治疗包括 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX 和 FOLFOXIRI,也可加入生物制剂。委员会支持病人优先进入临床试验。
概述卵巢恶性肿瘤包括几种组学类型,上皮型卵巢癌约占90%的恶性卵巢肿瘤,NCCN指南中讨论了上皮型卵巢癌和少见组织学类型,后者包括卵巢低恶性潜能肿瘤(LMP)、恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤(卵巢恶性混合性苗勒氏瘤[MMMTs])和恶性性索 - 基质肿瘤。NCCN指南中还讨论了输卵管癌和原发腹膜癌,这二种肿瘤较少见,治疗与上皮型卵巢癌相似,但少见组织学类型卵巢癌治疗与卵巢癌不完全相同。卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因,是女性癌症死亡的第五大原因,只有不足40%的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加,60-70年龄段发病率最高,中位诊断年龄63岁,70%诊断时为进展期疾病。流行病学研究已鉴定了卵巢癌的危险因素。怀孕和第一次生产≤25 岁、使用口服避孕药和母乳喂养可以减少30%-60%风险;从未生育过、>35 岁怀孕和第一次生产则增加卵巢癌风险。有数据显示激素治疗和盆腔炎症性疾病可能会增加卵巢癌风险。卵巢刺激体外受孕增加卵巢 LMP 肿瘤风险。肥胖看起来与最具侵袭性的卵巢癌类型无关。有BRCA1和BRCA2基因型、受林奇综合征影响的家族史(病人有2个或更多的一级亲属患有卵巢癌)与早期发病有关,此类病人占5%的卵巢癌病人。高危女性(或有BRCA1或有BRCA2突变)预防性卵巢输卵管切除可以减少卵巢癌和输卵管癌,但可能患原发性腹膜癌。有时预防性卵巢输卵管切除术后会发现隐匿性卵巢癌,说明要仔细的病理学检查。手术风险包括肠道、膀胱、子宫、血管损伤。最近研究显示输卵管是一些卵巢癌和原发腹膜癌的起源。环境因素与卵巢癌的发生尚无结论性的结果。检查因为卵巢癌的位置和大多数上皮型癌症的生物学特征,导致很难在早期可治愈阶段诊断卵巢癌。但是评估新诊断卵巢癌病人的症状可以作为参考,以便高风险发展为卵巢癌的病人更早获得诊断。提示卵巢癌可能的症状包括:腹胀、盆腔或腹部疼痛、进食困难或易饱感、尿路刺激症状,如果症状是新发且频繁出现的(>12天/月)则应警惕。医生发现病人上述症状群时要考虑可能为卵巢癌所致。但也有证据显示使用上述症状检查既不敏感也不特异,特别是早期疾病。研究显示多模式检查可能会增加检出率,如超声、CA125。随机数据并不支持普通人群常规检查卵巢癌。但对某些高危人群如BRCA突变,有家族史者可采用CA125监测和阴道内超声检查。分期疾病的分期、分级对预后和治疗推荐非常重要。根据FIGO和AJCC分期可分为I-IV期,大多数病人为III期疾病。病理分级是重要的预后因素,主要用于早期疾病选择治疗。除了I期1级,其它病人都应鼓励进入临床试验。原发腹膜腺癌采用卵巢癌分期系统,输卵管癌则采用独立的FIGO和AJCC分期系统。FIGO最近更新了卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌的分期,AJCC也同意如上分期,但更新需到2016年,SGO对最新的FIGO分期进行了阐述,具体可参见网址https://www.sgo.org。附加说明NCCN指南不能囊括所有可能的临床变化,也不倾向用于替代好的临床判断或个体化治疗。只有总的原则是必需遵守的。上皮型卵巢癌程序推荐1. 未诊断的盆腔肿块对怀疑盆腔肿块、腹水、腹胀等症状且没有其它恶性肿瘤表现者应行超声、腹部CT/MRI及实验室检查,肿瘤标志物包括CA125、AFP、抑制素、beta-HCG等。超声主要用于初始评估,CT对评估转移比较有意义,MRI对超声显示恶性可能的改变有进一步的明确作用,PET/CT对性质不明的病灶可能有意义。通常细针活检(FNA)不应用于卵巢癌早期病人,以免撕裂囊膜致使恶性细胞进入腹膜,但FNA对肿块较大且不能手术者是必要的。其它癌症方面,应当排除如肠癌、子宫癌、胰腺癌或淋巴瘤等,良性卵巢和非卵巢情况也应除外,如浆液性囊腺瘤。特异性的标志物如HE4和CA125可能对确定盆腔肿物良恶性有一定参考意义。FDA同意使用HE4和CA125评估妇女盆腔肿块为卵巢癌的风险,但NCCN委员会不推荐使用这些标志物决定尚未诊断盆腔肿物的状态。原发腹膜和输卵管癌通常是术后才能诊断,术前诊断通常需要活检。原发腹膜癌和输卵管癌的处理方式与上皮型卵巢癌一致。虽然没有直接证据表明胸部影像学检查是必需的,但委员会成员认为手术术前分期应是完全评估病人的一部分。其它诊断研究如消化道评估并不常规推荐,只在某些特殊临床情况下可能有用。2. 既往曾诊断过恶性肿瘤经组织学活检或既往曾诊断过卵巢癌的病人常会转诊至NCCN所属癌症中心,通常病人已接受过细胞减灭术和全面分期。然而有时病人转诊是因为手术切除不完全或是分期不完全。诊断和未诊断病人的推荐检查程序一致。上皮型卵巢癌有4种主要组织学亚型:浆液性、内膜样、粘液样和透明细胞,浆液性为大多数。各种组织学类型的初起治疗没有差别,都按上皮型卵巢癌处理。I期透明细胞癌的处理按照I期3级上皮型卵巢癌处理。最近透明细胞癌、粘液癌或低级别肿瘤的分子特征研究显示这些组织学类型肿瘤的突变类型与高级别肿瘤不一样。卵巢癌根据分子改变可分成1型、2型,未来的研究可能会依据上述分型进行。目前治疗上述组织学类型疾病主要采用化疗,靶向治疗主要用于临床试验,鼓励病人接受靶向治疗。转诊后推荐重新病理回顾研究,CAP关于卵巢癌病人标本的检查有明确的流程,对病理报告很有帮助。3. 初始治疗对考虑卵巢癌的病人应进行恰当的手术分期和细胞减灭术,然后大部分病人进行全身化疗。初始手术治疗应当是全面分期的开腹手术,包括经腹子宫全切除术(TAH)和双侧输卵管、卵巢切除术(BSO)。推荐妇瘤专科医生进行初始手术治疗。年轻希望生育的病人,对I期和低危卵巢肿瘤(分期早、低级别侵袭性肿瘤、卵巢LMP肿瘤)可行单侧输卵管、卵巢切除术(USO)。全面手术分期排除隐匿的高级别病灶,大约30%病人在全面分期手术后分期上调。选择性病人可采用更小侵袭性技术进行手术分期。医生倾向对播散广泛者开腹手术,侵袭性较小的手术可用于预防性输卵管、卵巢切除术。(1)细胞减灭术细胞减灭术是II、III、IV期病人的初始治疗推荐,虽然是标准治疗,却是根据回顾性研究数据进行的推荐。这个程序是卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌的手术治疗的一部分,以期全面分期并获得最大的细胞减灭,使残留病灶小于1cm或切除所有可见的疾病并保证有充足的边缘。残留病灶结节最大直径或厚度小于1cm 的患者行减灭术效果理想,对可耐受的病人也推荐扩大切除上腹部卵巢癌转移。应对病人采用较小侵袭性程序评估减灭术的可行性。应尽最大努力去除所有病灶,进入腹部后抽吸腹水或进行腹腔灌洗寻找细胞学证据。对明显的卵巢外疾病,细胞学评估腹水和灌洗液并不会改变分期和治疗。应当执行子宫切除术和BSO。虽然推荐大部分病人行全子宫切除,保留宫颈的子宫切除对某些病人也是合适的。具有包膜的肿块应完整移除,可疑或增大淋巴结也应切除。肿瘤结节超过盆腔,小于等于2cm(IIIb)者应进行双侧盆腔和主动脉周围淋巴结切除。年轻病人手术后迅速进入绝经期,应给予支持治疗减轻潮热和其它症状。进展期卵巢癌病人经过完全去块手术,数据显示总生存在接受淋巴结切除者中增加。较低残留病灶者是腹膜内治疗的适应症,应考虑手术时放置IP导管。良好的细胞减灭术可包括如下内容:根治性盆腔切除、肠切除、横膈或其它腹膜表面剥离、脾切除、部分肝切除、胆囊切除、部分胃切除或膀胱切除、输尿管膀胱吻合术、远端胰腺切除或阑尾切除。(2)新辅助化疗新辅助治疗后行细胞减灭术的获益仍有争议。对III/IV期大肿瘤且不适合手术的病人应考虑进行,启动新辅助治疗前应明确病理学诊断。新辅助治疗指的是药物、放疗或其它治疗以降低癌症手术前的肿瘤负荷。NCCN卵巢癌指南编委的意见是潜在可切除卵巢癌病人如果要推荐新辅助化疗必需获得更多的数据支持,在美国首选仍是减瘤手术。(3)分期不完全的病人对以往分期不完全的病人、II-IV期有不可切除残留病灶的病人应考虑在3-6个疗程化疗后再完成手术。根据手术结果可行术后化疗。肿瘤减灭术推荐用于所有II-IV期怀疑有潜在可切除残留病灶的病人。(4)化疗大多数上皮型卵巢癌病人接受术后化疗,也称作辅助治疗。推荐Ia或Ib 1级肿瘤病人可以观察,此类病人单纯手术生存超过90%。如果Ia或Ib2级肿瘤病人考虑观察,则推荐采用手术分期程序。初起化疗或辅助治疗的推荐包括静脉±IP治疗。所有方案都可用于上皮型卵巢癌、原发性腹膜癌和输卵管癌。静脉/IP化疗方案推荐用于III期且经过良好去块治疗者(残留<1cm)。II期病人也可接受IP化疗,但尚无随机试验证据支持。III期病人使用顺铂联合紫杉醇的IP治疗可增加16个月的生存。紫杉醇联合卡铂、多西他赛联合卡铂都是可选的静脉治疗方案,后者更适合易出现神经病变的患者,如糖尿病患者。治疗周期数根据疾病分期而有变化,对进展期病人(II-IV期)推荐6-8周期化疗,而早期病人则3-6周期化疗,一些医生认为对浆液性组织学病人6周期化疗可能会有更多获益。推荐方案如下:(1)紫杉醇175mg/m2>3小时静脉输入,第1天,然后卡铂,剂量AUC5-7.5,静脉输入>1小时,第1天,21天一周期,6周期。(2)剂量-密度紫杉醇80mg/m2>1小时静脉输入,第1、8、15天,卡铂剂量AUC6,静脉输入>1小时,第1天,21天一周期,6周期。(3)多西他赛60-75mg/m2>1小时静脉输入,然后卡铂,剂量AUC5-6,静脉输入>1小时,第1天,21天一周期,6周期。上述方案也可用于新辅助化疗。推荐的IP化疗方案紫杉醇135mg/m2>3小时静脉输入,第1天,顺铂75-100mg/m2IP第2天,紫杉醇60mg/m2IP第8天,21天一周期,共6周期。上述方案有不同的毒性改变。多西他赛联合卡铂增加中性粒细胞减少风险,静脉紫杉醇联合卡铂与外周神经病有关,剂量密度紫杉醇增加贫血风险。IP紫杉椁联合顺铂与白细胞减少、感染、疲劳、肾毒性、腹部不适和神经毒性有关。IP方案治疗中使用较低的顺铂剂量或分次使用可能有助于减少毒性。考虑IP方案治疗的病人应有正常的肾功能,较好的PS评分,无既往健康问题可能在治疗期间加重。停止IP方案治疗的原因主要包括导管并发症、恶心呕吐脱水和腹痛。不能完成IP方案的病人应接受静脉治疗。减少导管并发症的技术包括导管选择及导管插入时间的选择。充分水化可以减少肾毒性。化疗后病人经常需要静脉补液5-7天以预防或减轻脱水。对PS评分差、并发症、IV期或>65岁的病人可能不能耐受IP方案或联合化疗。此时单药铂剂可能更适合。对原发腹膜癌、输卵管癌和MMMT患者也可考虑IP化疗。所有病人治疗前都应告知IP化疗和静脉化疗的受益。最近有报道BRCA1异常表达者可能从IP化疗中获益更多。剂量密度方案的毒性更大,病人停用化疗较标准方案更多。(5)抗血管生成药物GOG0128试验评估了贝伐单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗卵巢癌,中位PFS明显延长。ICON7试验也评估了上述组合的作用,证实了GOG0128的结果,但由于并不延长OS,所以委员会关于贝伐单抗是否推荐用于一线治疗仍有争议。委员会最终推荐(3级)如果贝伐单抗用于一线,需加入维持治疗,上述二个试验中的方案都可采用。鼓励进一步抗血管生成药物治疗卵巢癌的研究,无论是一线还是复发情况下。(6)化疗周期数和药物关于进展期疾病化疗周期数的讨论很激烈。没有证据证明初始化疗需要多于6-8个周期。病人也可以采用术前化疗3-6个周期,然后手术,手术后再行化疗。接受6-8个周期化疗后获得完全临床缓解的病人继续维持治疗(缓解后治疗)也是一种选择。但是缓解后紫杉醇维持治疗只是3类推荐,因为毒性较大且只改善PFS。(7)药物反应所有药物都可有药物反应,治疗中或治疗后皆可出现。妇科肿瘤治疗中最常出现副反应的药物有卡铂、顺铂、多西他赛、脂质体阿霉素、奥沙利铂和紫杉醇。静脉输注和IP都可发生药物反应。大多反应是中度输液反应,较严重的过敏反应也可发生。输液反应常见于紫杉醇,脂质体阿霉素也可有中度输液反应。过敏反应最常见于铂剂。对过敏反应有多种脱敏反应治疗。为保证安全,脱敏治疗时应在ICU进行,几乎90%的病人都能脱敏。严重威胁生命的反应,不应再次使用药物。如果是中等过敏反应则可采用脱敏疗法再次使用药物,以后每次治疗都应按脱敏疗法给予。延长输注时间、使用预处理药物可能会减少卡铂的高敏反应。(8)放疗全腹放疗较少使用,在NCCN指南中不包括。姑息性局部放疗对复发病人的症状控制有一定作用。接受放疗的病人易出现阴道狭窄,可影响性功能。可以使用阴道扩张器预防或治疗阴道狭窄。扩张器治疗应于放疗后2-4周开始,并可一直使用。4. 初起治疗后的推荐初起治疗后病人应进行再评估。对没有证据显示癌症进展的病人观察随访是一种选择,部分缓解或进展的病应进入二线治疗。对完全缓解的II-IV期疾病的维持治疗包括观察、临床试验或加入化疗。化疗方案采用紫杉醇135-175mg/m2每4周一次,共12个周期。贝伐单抗的维持治疗只能轻度改善PFS。完全临床缓解定义为无疾病的客观证据。5. 随访推荐疾病复发可以通过临床表现、生化指标或影像学证据发现。在初始手术和化疗后,获得完全反应的病人,标准推荐是观察随访以监测疾病复发。胸、腹和盆腔CT、MRI、PET、PET-CT在有需要时应提检。病人应知道哪些症状和体征提示疾病可能复发。对保留生育能力的病人如有特殊需求应当进行超声监测,生育后应考虑将手术彻底完成。如果CA125初始是增高的,那么推荐监测CA125和其它肿瘤标志物。有数据表明治疗无症状只有CA125增高的早期复发病人并不增加生存,还降低生活质量。6.CA125增高病人的处理对于临床完全缓解,只有CA125增高,无症状和体征且影像学检查和盆腔检查皆为阴性的复发疾病的治疗有争议。对从未接受过化疗的病人应按照新诊断的病人治疗,应进行评估和去块治疗。复发的治疗主要指药物、放疗或减少肿瘤负荷、控制症状、延长生命、改善生活质量的治疗。发现CA125增高后到临床复发为2-6个月。数据表明立即对生化复发进行治疗没有益处,所以立即治疗在NCCN中作为2B类推荐。生化复发后,推荐选择包括加入临床试验或是出现症状再行治疗。他莫昔芬和其它内分泌药物对铂剂化疗后进展的病人有明确的治疗反应,此类药物经常用于只有CA125升高的病人。他莫昔芬和其它内分泌药物或其它复发治疗在此种情况下都可选用。7. 复发疾病病人经过2轮化疗方案治疗而没有持续的临床获益者和疾病复发小于6个月者预后差。这种病人对初起诱导治疗方案耐药,再次采用含铂或紫杉方案治疗通常不推荐。但委员会认为改变紫杉的使用方案可能会产生二次反应。复发时给予治疗前,医生应了解药物代谢,并明确病人对该药可能有反应。对铂耐药的、或II-IV期对治疗只有部分反应的病人的选择包括复发治疗、临床试验或观察。初起治疗后6个月及以上复发者认为是铂敏感的。第一次复发且对铂剂敏感病人的优选方案是含铂联合化疗。卵巢癌病人经常接受多个疗程的复发治疗,病人可能会出现过度的毒性反应,也可能不能耐受。复发治疗的剂量要根据临床判断。再次细胞减灭术对复发间隔长的病人可以考虑,委员会认为再次手术前的无病生存时间至少应6个月。8. 可接受的复发治疗模式NCCN委员会认为没有单一的药物可推荐用于治疗复发卵巢癌,但一些药物因其毒性小或轻微增加的有效性而受到专家优先推荐。复发治疗指任何治疗如药物、放疗或其它治疗处理复发癌症以控制症状、延长生命、改善生活质量。对铂类敏感的病人,含铂方案是1类推荐。优选方案包括卡铂联合紫杉醇、卡铂联合每周紫杉醇、卡铂联合多西他赛、卡铂联合吉西他滨、卡铂联合脂质体阿霉素或顺铂联合吉西他滨。对铂剂耐药病人,优选单药是非铂类药物如多西他赛、口服依托泊甙、吉西他滨、脂质体阿霉素和每周紫杉醇、托普替康,各种药物反应率无明显差别。对铂敏感但不能耐受联合化疗者优选单药是顺铂或卡铂。其它可能活性药物包括六甲蜜胺、卡培他滨、环磷酰胺、阿霉素、异环磷酰胺、依立替康、马法兰、奥沙利铂、纳米紫杉醇、培美曲塞和长春瑞滨。贝伐单抗也显示了一定活性,NCCN推荐如下联合方案用于铂耐药的复发卵巢癌病人:每周紫杉醇联合贝伐单抗、脂质体阿霉素联合贝伐单抗及托普替康联合贝伐单抗。如果病人消化道穿孔风险明显增高或以前曾接受过贝伐单抗治疗则不适合该药治疗。OCEANS试验评估了卡铂联合吉西他滨及贝伐单抗治疗复发病人,PFS明显改善。单药贝伐单抗2A类推荐用于复发疾病,特别是有腹水的病人。对不耐受或无反应病人还可考虑内分泌治疗。PARPT抑制剂Olaparib对BRCA1/2突变病人有更高反应率,但FDA并未批准该适应症。局部放疗可用于改善症状。目前正尝试通过治疗前分析选择更有效的化疗方案,但证据尚不充分。不论选择哪种方案,2-4个疗程化疗后就应进行再评估以明确病人是否获益,2个化疗方案治疗后都进展的病人继续治疗可能不会受益。是选择支持治疗还是其它治疗或是进入临床试验要高度依赖病人的个体选择。少见卵巢肿瘤组织学类型1. 概述少见组织学类型包括:恶性生殖细胞肿瘤、癌肉瘤(MMMTs)、恶性性索 - 基质肿瘤和卵巢LMP肿瘤,约占所有卵巢癌的5%,无论生学行为还是治疗方法上都不同于上皮型卵巢癌。病人诊断时多处于早期阶段,肿瘤可能只局限于一侧卵巢,可考虑保留卵巢手术,可行腹膜镜手术。通常少见卵巢肿瘤组织学类型(LCOH)只有术后才能诊断。2. 程序推荐对于盆腔肿块不明确的病人应进行评估和分期,LCOH的诊断程序与卵巢癌相似。肿瘤标志物如CA125、抑制素、AFP和beta-HCG应当检测,小于35岁女性出现盆腔肿物时应检测AFP以评估是否为生殖细胞肿瘤。如果病人想要保留生育能力则应在术中进行冰冻切片检查,如果切片结果提示为恶性生殖细胞肿瘤、LMP卵巢癌或是I期上皮型卵巢肿瘤或基质肿瘤,可以进行保留生育能力的手术。对不保留生育能力的病人,或是临床分期II、III或IV期上皮型卵巢癌或间质肿瘤,或是癌肉瘤者应当按照卵巢癌指南进行全面分期手术。病人在诊断为LCOH肿瘤后可以转诊至NCCN所属癌症中心。推荐的初起手术依赖特异性组织学诊断。3. 恶性生殖细胞肿瘤包括无性细胞瘤、不成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黄囊肿瘤,主要发生在较为年轻的女性,多诊断为I期。诊疗程序包括如果考虑使用博来霉素应进行肺功能检查,小于35岁女性伴有盆腔肿块时,AFP水平能显示是否存在生殖细胞肿瘤。恶性生殖细胞肿瘤的预后特别好,正确治疗后5年生存超过85%。(1)治疗不需要保留生育能力的病人推荐完成全面分期手术作为初起手术治疗,用于卵巢癌和原发性腹膜癌的分期手术也用于生殖细胞肿瘤。经过全面手术分期后,推荐I期无性细胞瘤或不成熟畸胎瘤病人观察随访。年轻或儿科病人的手术不同于成年病人,儿科或青少年早期生殖细胞肿瘤病人,全面分期可以省略。如果这些病人经历了不完全手术分期,推荐治疗意见需依赖肿瘤类型、影像学结果和肿瘤标志物检测、年龄以及是否病人希望保留生育能力。想保留生育能力的人应考虑进行保留生育能力手术,而不考虑分期。选择保留生育能力手术者应当进行超声监测,在完成生育后应将手术完成。手术后I期无性细胞瘤和I期1级不成熟畸胎瘤病人推荐监测,IA肿瘤也可考虑观察或化疗。II-IV期恶性生殖细胞肿瘤,推荐术后化疗。术后3-4周期博来霉素联合依托泊甙、顺铂治疗胚胎瘤或内胚窦瘤、III-IV期无性细胞瘤、I期2-3级或II-IV期不成熟畸胎瘤。3周BEP方案对风险低或I期病人可能有益,Memorial Sloan Kettering标准用于鉴定风险低的肿瘤。对IB-III无性细胞瘤且要求化疗毒性最小的病人,可以使用3周期依托泊甙联合卡铂治疗(卡铂400mg/m2[AUC=5~6]第1天,依托泊甙120mg/m2第1-3天,4周一周期,共3个周期)。不推荐减量或是延迟,即使出现中性粒细胞减少。化疗后获得完全临床缓解的病人应每2-4个月观察随访一次,采用AFP和beta-HCG(如果初始是增高的)监测共2年。标志物不正常和明确的复发者应进行如下选择:高剂量化疗或考虑进一步化疗。转诊以求治愈性治疗强烈推荐。(2)残留或复发疾病影像学证据显示存在残留肿瘤但AFP和beta-HCG正常的病人,考虑手术切除或观察,选择依赖存在如下哪种结果:肿瘤残留、良性畸胎瘤或坏死性组织。明确有残留肿瘤的病人和持续AFP和/beta-HCG增高者在一线化疗后推荐TIP(紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂)或采用干细胞支持的高剂量化疗。手术切除残留肿瘤时仍有残存恶性疾病可选择观察,也可进一步化疗。影像学检查的频度主要依赖临床判断。经过多种化疗方案治疗后复发或是残留疾病,没有治愈可能时,应当按照复发模式治疗,包括TIP、VAC(长春新碱、更生霉素、环磷酰胺)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂)、顺铂结合依托泊甙、多西他赛联合卡铂、紫杉醇联合卡铂、紫杉醇联合吉西他滨、紫杉醇联合异环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、高剂量化疗、放疗或支持治疗。联合化疗不推荐用于复发或残留病人且不能治愈者。上述复发方案并不适用于所有少见组织学类型的肿瘤,所以病人应转诊进一步治疗。4. 恶性性索 - 基质肿瘤恶性基质肿瘤很少见,包括颗粒细胞瘤(最常见)、颗粒-卵泡膜肿瘤和支持间质细胞瘤,预后较好。大多数颗粒细胞瘤病人表现为早期疾病。确定性索-基质肿瘤是良性还是恶性很重要,分期同卵巢癌一致。IA或IC的性索-基质肿瘤病人希望保留生育能力者应接受保留生育能力的全面分期手术。虽然全面分期推荐用于所有病人,但淋巴结切除可以省略。病人选择保留生育能力手术者应当进行超声监测,在完成生育后应将手术完成。高危(肿瘤撕裂、IC期、分化差、﹥10-15cm)I期肿瘤病人的推荐包括观察或含铂化疗。手术结果显示低危I期者应进行观察,如果初起抑制素水平增高则可用于监测。II-IV期病人的推荐选择包括放疗治疗局部疾病或是含铂化疗(BEP或是紫杉醇联合卡铂优选)。监测推荐按照SGO推荐进行。颗粒细胞瘤推荐延长监测时间,因为它可能很晚复发。对于II-IV期病人出现复发者,治疗选择包括临床试验或是复发治疗。注意贝伐单抗或亮丙瑞林可以考虑用于复发颗粒细胞瘤病人。二次细胞减灭术也可考虑。5. 癌肉瘤(恶性混合性苗勒氏瘤)MMMT是很稀少的肿瘤,预后差。大多数病理学家认为MMMT是高风险、分化差的上皮卵巢癌的变体(化生性癌)。MMMT病人不论何种年龄都不适合保留生育手术。卵巢癌手术适用于MMMT。MMM人推荐手术去块治疗,完成手术分期后,I-IV期病人应行术后化疗。I-IV期MMMT或复发者与卵巢癌化疗方案一致。6. 卵巢低度恶性潜能肿瘤(边界性上皮卵巢肿瘤)(1)诊断典型卵巢LMP肿瘤是浆液性的,也可以有其它组织学亚型。LMP是原发上皮卵巢损害,细胞学特征显示恶性倾向,但没有明确的侵袭、呈现惰性的临床过程、预后良好。5年生存超过80%。与明确有侵袭的卵巢癌病人相反,卵巢LMP病人倾向于更年轻,通常诊断为I期疾病,通常可以行保留生育能力手术。典型上皮型卵巢癌的病理学特征标志是存在腹膜种植,既可以是镜下也可是大体可见侵袭腹膜。卵巢LMP肿瘤在腹膜上可见癌生成。但是镜下评估显示肿瘤结节没有明确侵袭证据,只有极少数侵袭性种植通过镜下才能鉴别。一些研究者认为出现腹膜表面侵袭性种植预示卵巢LMP肿瘤倾向于预后差,所以此类病人应给予和卵巢上皮癌一样的方案进行术后化疗。然而化疗获益对LMP肿瘤仍有争议。侵袭性种植的重要性仍在研究中。没有镜下可证实的侵袭性种植的肿瘤的术后化疗获益也未证实。此类病人推荐术后观察。观察是所有病人术后的一种选择。(2)治疗LMP卵巢肿瘤的治疗依赖组织学和临床特征、病人年龄和诊断时疾病的分期。NCCN委员会较少推荐手术分期后再行侵袭性手术。有LMP损害的病人希望保留生育能力者在全面分期时,可能手术仅限于USO(保留子宫、对侧卵巢和对侧输卵管)。如果病人对生育保留无要求,推荐观察或标准卵巢去块手术。LMP病人没有进行完全手术或是初起开腹手术时分期不完全,下一步治疗依赖则否存在侵袭性种植以及是否希望保留生育能力。(3)随访全面分期后的治疗依赖是否存在侵袭性种植,有侵袭性种植病人的初起治疗包括观察或采用与上皮型卵巢癌一样的化疗方案治疗。没有侵袭性种植病人给予观察和监测。选择保留生育能力的病人应当采用超声进行监测,生育后应考虑完成手术。(4)复发临床复发时,如果有可能应行手术评估、去块治疗。有侵袭性疾病病人按照上皮型卵巢癌方案进行治疗,没有侵袭性种植病人可以观察。化疗对卵巢LMP肿瘤未显示有益。
本文节选自《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》1 乳腺癌筛查的定义、目的以及分类⑴肿瘤筛查,或称作普查,是针对无症状人群的一种人群防癌措施,而针对有症状人群的医学检查称作诊断。⑵乳腺癌筛查是通过有效、简便、经济的乳腺检查措施,对无症状妇女开展筛查,以期早期发现、早期诊断及早期治疗。其最终目的是要降低人群乳腺癌的死亡率。⑶ 筛 查 分 为 机 会 性 筛 查 (opportunistic screening) 和群体普查 (mass screening)2 种。机会性筛查是妇女个体主动或自愿到提供乳腺筛查的医疗机构进行相关检查;群体普查是社区或单位实体有组织地为适龄妇女提供乳腺筛查。2 妇女参加乳腺癌筛查的起始年龄⑴机会性筛查一般建议 40 周岁开始,但对于一些乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到 20 周岁。⑵群体普查暂无推荐年龄,目前国内开展的任何群体普查均属于研究阶段,缺乏不同年龄成本效益分析的数据,卫生部开展的农村妇女免费乳腺癌检查年龄为 35-65 岁,采用超声检查为主,补充乳腺 X 线检查。3 用于乳腺癌筛查的措施3.1 乳腺 X 线检查⑴乳腺 X 线检查对降低 40 岁以上妇女乳腺癌死亡率的作用已经得到了国外大多数学者的认可。⑵建议每侧乳房常规应摄 2 个体位,即头足轴 (CC) 位和侧斜 (MLO) 位。⑶乳腺 X 线影像应经过 2 位以上专业放射科医师独立阅片。⑷乳腺 X 线筛查对 40 岁以上亚洲妇女准确性高。但乳腺 X 线对年轻致密乳腺组织穿透力差,故一般不建议对 40 岁以下、无明确乳腺癌高危因素或临床体检未发现异常的妇女进行乳腺 X 线检查。⑸常规乳腺 X 线检查的射线剂量低,不会危害妇女健康,但正常女性无需短期内反复进行乳腺 X 线检查。3.2 乳腺临床体检⑴乳腺临床体检单独作为乳腺癌筛查的方法效果不佳,尚无证据显示该方法可以提高乳腺癌早期诊断率和降低死亡率。⑵一般建议将体检作为乳腺筛查的联合检查措施,可能弥补乳腺 X 线筛查的遗漏。3.3 乳腺自我检查⑴乳腺自我检查不能提高乳腺癌早期诊断检出率和降低死亡率。⑵由于可以提高妇女的防癌意识,故仍鼓励基层医务工作者向妇女传授每月 1 次乳腺自我检查的方法,绝经前妇女应建议选择月经来潮后 7-10 d 进行。3.4 乳腺超声检查可以作为乳腺 X 线筛查的联合检查措施或乳腺 X 线筛查结果为 BI-RADS 0 级者的补充检查措施。鉴于中国人乳腺癌发病高峰较靠前,绝经前患者比例高,乳腺相对致密,超声可作为乳腺筛查的辅助手段。3.5 乳腺磁共振 (MRI) 检查⑴MRI 检查可作为乳腺 X 线检查、乳腺临床体检或乳腺超声检查发现的疑似病例的补充检查措施。⑵对设备要求高,价格昂贵,检查费时,需静脉注射增强剂。⑶可与乳腺 X 线联合用于某些乳腺癌高危人群的乳腺癌筛查。3.6 其他检查目前的证据不支持近红外线扫描、核素扫描、导管灌洗等检查作为乳腺癌筛查方法。4 一般人群妇女乳腺癌筛查指南4.1 20-39 周岁不推荐对非高危人群进行乳腺筛查。4.2 40-49 周岁⑴适合机会性筛查。⑵每年 1 次乳腺 X 线检查。⑶推荐与临床体检联合。⑷对致密型乳腺推荐与 B 超检查联合。4.3 50-69 周岁⑴适合机会性筛查和人群普查。⑵每 1~2 年 1 次乳腺 X 线检查。⑶推荐与临床体检联合。⑷对致密型乳腺推荐与 B 超检查联合。4.4 70 周岁或以上⑴适合机会性筛查。⑵每 2 年 1 次乳腺 X 线检查。⑶推荐与临床体检联合。⑷对致密型乳腺推荐与 B 超检查联合。5 乳腺癌高危人群筛查意见建议对乳腺癌高危人群提前进行筛查 (40 岁前),筛查间期推荐每半年 1 次,筛查手段除了应用一般人群常用的临床体检、B 超、乳房 X 线检查之外,可以应用 MRI 等新的影像学手段。6 乳腺癌高危人群的定义⑴有明显的乳腺癌遗传倾向者 (具体参见附录Ⅰ)。⑵既往有乳腺导管或小叶中重度不典型增生或小叶原位癌患者。⑶既往有胸部放疗史的患者。附录Ⅰ:遗传性高危人群遗传性乳腺癌 - 卵巢癌综合征基因检测标准 a, b⑴具有血缘关系的亲属中有 BRCA1/BRCA2 基因突变的携带者。⑵符合以下 1 个或多个条件的乳腺癌患者 c:①发病年龄≤45 岁;②发病年龄≤50 岁并且有 1 个具有血缘关系的近亲 d 也为发病年龄≤50 岁的乳腺癌患者和 (或)1 个或 1 个以上的近亲为任何年龄的卵巢上皮癌 / 输卵管癌 / 原发性腹膜癌患者;③单个个体患 2 个原发性乳腺癌 e,并且首次发病年龄≤50 岁;④发病年龄不限,同时 2 个或 2 个以上具有血缘关系的近亲患有任何发病年龄的乳腺癌和 (或) 卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌;⑤具有血缘关系的男性近亲患有乳腺癌;⑥合并有卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的既往史。⑶卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。⑷男性乳腺癌患者。⑸具有以下家族史:①具有血缘关系的一级或二级亲属中符合以上任何条件;②具有血缘关系的三级亲属中有 2 个或 2 个以上乳腺癌患者 (至少有 1 个发病年龄≤50 岁) 和(或)卵巢上皮癌 / 输卵管癌 / 原发性腹膜癌患者。注:a. 符合 1 个或多个条件提示可能为遗传性乳腺癌 - 卵巢癌综合征,有必要进行专业性评估。当审查患者的家族史时,父系和母系亲属的患癌情况应该分开考虑。早发性乳腺癌和 (或) 任何年龄的卵巢上皮癌、输卵管癌、原发性腹膜癌提示可能为遗传性乳腺癌 - 卵巢癌综合征,在一些遗传性乳腺癌 - 卵巢癌综合征的家系中,还包括前列腺癌、胰腺癌、胃癌和黑色素瘤。b. 其他考虑因素:家族史有限的个体,例如女性一级或二级亲属<2>45 岁,在这种情况下携带突变的可能性往往会被低估。发病年龄≤40 岁的三阴性乳腺癌患者应考虑进行 BRCA1/2 基因突变的检测。c. 乳腺癌包括浸润性癌和导管内癌。d. 近亲是指一级、二级和三级亲属。e. 2 个原发性乳腺癌包括双侧乳腺癌或者同侧乳腺的 2 个或多个明确的不同来源的原发性乳腺癌。
食管癌发病率占全部恶性肿瘤的第8位,全世界每年约有48万新发病例。我国是食管癌的高发区,每年平均死亡15万人,占全部恶性肿瘤死亡的第4位。目前食管癌的首选治疗方法仍然是手术,早期术后5年生存率达90%,但在医院就诊时患者中绝大多数为中晚期,可手术者仅占20%,术后5年生存率20%-30%,在过去25年,食管癌总生存率没有明显提高。任何单一治疗方式都难以大幅度提高其疗效。有目的、有计划地合理安排综合治疗程序已受到广泛重视。1 术前放疗若癌已外侵或是与邻近器官有黏连,外科手术不易彻底切除或不能切除,还有增加癌扩散和种植的危险。术前进行适量的放疗,可以使瘤体缩小,降低癌细胞生命力,使肿瘤周围小血管及淋巴管闭塞、周围组织纤维化,提高局部切除率及降低转移率,提高生存率。刘彦中等将864例Ⅲ期食管癌患者分为两组。放疗组526例采用术前放疗及手术治疗,对照组338例单纯手术治疗。放疗组根治性手术切除率、1年生存率明显高于对照组(P<0.01),术后并发症及5年生存率两组差异无统计学意义(P>0.05)。结果表明Ⅲ期食管癌术前放疗可以提高根治性手术切除率,不增加术后并发症,并改善近期预后。刘全喜一项研究中观察组予术前40 Gy放疗并于2-3周后行左胸小切口食管癌根治术,对照组行常规切口食管癌根治术。结果表明观察组可提高近期生存率,并减少术后并发症。2 术前同期放化疗目前为止在食管癌的辅助治疗中术前同期放化疗所取得的效果较为显著。首先,放化疗同时可以兼顾肿瘤局部和可能存在的微转移灶。其次,一些化疗药具有放疗增敏作用,同期使用可减少放疗剂量以减低不良反应,提高治疗的依从性和疗效。对于局部晚期患者,术前放化疗可使肿瘤缩小、分期降低,手术切除率提高,有望提高远期生存率。Stahl等一项Ⅲ期临床试验结果表明,与术前化疗相比,两组的手术切除率无差异,但术前放化疗组有更高的病理完全缓解(complete pathological response,pCR)率及清除淋巴结阴性率(分别为15. 6%:2.0%和64.4%:37.7%),并且术前放化疗组3年生存率从27.7%提高至47.4%。另一项Ⅲ期临床试验认为术前放化疗较单纯手术提高了中位生存时间及5年生存率(分别为4.48:1.79和39%:16%)。近年来多项Meta分析结果也证实,与单纯手术治疗比,术前同期放化疗+手术明显延长患者的1、2、3年生存率,降低局部复发率,使死亡风险下降,但不能降低手术后并发症的发生率。同期放化疗未缓解者接受手术挽救治疗,与未接受手术相比,中位总生存期提高11.2个月,因此,挽救手术是同期化放疗未缓解者的有效治疗选择。国内外前瞻性临床研究发现pCR与生存率有明显关联。pCR已成为判断食管癌预后的一项重要指标。Diaz等设计一项临床研究,73例食管癌患者接受术前顺铂十氟尿嘧啶+放疗(50.4 Gy),临床完全缓解率为54%,其中有25例接受了序贯手术治疗,pCR为32%,另外16例不能手术患者追加一个周期化疗和10 Gy放疗,中位生存时间为10. 33个月,2、5年生存率为22%和16%,对生存时间产生显著影响的因素是临床完全缓解率。因此在食管癌综合治疗中进一步提高pCR是下一步临床研究的关键所在。3 术后放疗根治性食管癌术后放疗的目的是消灭亚临床病灶以提高生存率。术后放疗分为2种情况:一种是手术未能将癌组织彻底切除,术后放疗进一步消灭残存的癌组织。另一种情况是根治术后预防性放疗。现有的证据尚不能肯定食管癌根治术后预防性放疗的优劣性,但淋巴结转移个数是影响食管癌患者生存率的因素之一。Schreiber等的一项Ⅱ期临床试验包括1046例食管癌患者,其中683例行单纯放疗,363例接受术后放疗,结果表明按美国癌症联合会(Americanjoint Committee on Cancer,AJCC)分期Ⅲ期以上患者术后放疗可提高3年生存率和疾病特异生存率,但对于Ⅱ期患者则无明显优势。目前认为术后预防照射对于姑息手术患者、Ⅲ期患者和淋巴结转移阳性患者有益,可以提高生存率。4 术后同期放化疗大多数食管癌术后辅助放疗的临床研究并没有取得令人满意的结果,因此将其与化疗联合应用,以期能成为术后患者更好的治疗选择,改善生存期。Bedenne等研究表明,与根治性放化疗比较,术后放化疗在局部控制率上有显著提高。美国西南肿瘤协作组(INT)0116研究证明,术后辅助放化疗能提高总生存率(P=0.004)、无瘤生存率(P<0.001),认为N1期食管癌的术后辅助性治疗最理想的模式是手术后放疗+化疗。大多数食管癌患者术后全身条件较差,难以耐受放化疗。所以,术后放化疗应根据患者的具体情况有选择地实施。Ⅱ、Ⅲ期食管癌对术后同期辅助放化疗耐受性好,推荐行术后同期放化疗。5 同期放化疗单纯同期放化疗常用于临床分期较晚、下咽、胸上段占位、有脏器功能限制及不愿意接受手术的食管癌患者。目的是希望利用放疗与化疗的互补和协同作用,提高局控率,减少远处转移,从而提高生存率。其价值在多项临床试验得到了肯定。Wong和Malthaner一项Meta分析结果认为,与序贯放化疗比较,同期放化疗能提高食管癌患者总生存期、无瘤生存期及局控率。根治性放化疗与传统手术切除比较,食管鳞癌的总生存率及无瘤生存率差异无统计学意义,更肯定了根治性放化疗在食管鳞癌治疗中的地位。其中一些临床研究甚至还认为,行术前放化疗的患者,如肿瘤临床缓解明显,消退良好,应改为行根治性放化疗,而不推荐行序贯的手术治疗,因为序贯手术反而会提高与治疗相关死亡风险,而当肿瘤对放化疗不敏感时,可选择行序贯手术挽救治疗。同期化放疗治疗食管癌具有保留器官、提高患者生活质量的优点,较单纯放疗降低局部复发率,延长了生存期,目前同期放化疗已成为美国和欧洲等国家的局部非手术治疗食管鳞癌的标准方案。6 联合新靶点药物的同期化放疗近年来分子靶向药物联合放化疗综合治疗是肿瘤治疗的热点,常用的分子靶向药物包括抗上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)药物、酪氨酸激酶抑制剂、抗HER-2单克隆抗体、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制剂、环氧合酶(cyclooxygenase,COX)抑制剂等等。6.1ECFR单克隆抗体食管癌表达阳性率在50%-80%,EGFR靶向抑制剂通过阻断与EGFR相关的多条信号途径来提高肿瘤细胞的放射敏感性。Safran等选择食管癌57例,给予西妥昔单抗联合紫杉醇、卡铂化疗,同期配合50.4 Gy放疗,结果40例达到完全缓解,并未增加治疗相关不良反应,提示西妥昔单抗可能对放化疗具有一定的增敏作用。6.2酪氨酸激酶抑制剂Ferry等报道使用吉非替尼治疗27例晚期食管腺癌,其中70%曾经接受过化疗,口服吉非替尼250 mg/d,结果13%达部分缓解,29%达稳定,中位进展时间1.9个月,治疗后肿瘤组织基因分析发现与细胞增生和凋亡途径有关的基因表达下调。Rodriguez等一项Ⅱ期临床试验中患者接受术前放化疗,顺铂20 mg/m2,第1~4天,氟尿嘧啶1 000 mg/m2,第1天,放疗30 Gy/20 f,每日2次,放化疗后4-6周行手术治疗,术后6-8周再行放化疗,方案同术前,术前及术后放化疗同期口服吉非替尼(250 mg/d)且术后维持2年,实验组与未使用吉非替尼组对比,除了有轻度皮疹和腹泻并没有增加其他不良反应,而出现腹泻症状患者有预后良好的趋势。另一Ⅱ期临床试验报道厄罗替尼(150 mg/d)单药治疗食管癌22例,4周后部分缓解2例,稳定10例,进展10例,提示厄罗替尼疗效肯定。6.3抗HER-2单克隆抗体据报道C-erbB2高表达的阳性率在10%左右。对HER-2阳性食管腺癌患者,Safran等在紫杉醇+顺铂方案中加入曲妥珠单抗联合放疗,每周顺铂25 mg/m2、紫杉醇50 mg/m2,同期放疗50.4 Gy,共治疗6周。未见不良反应增加,而疗效增加。6.4VEGF抑制剂VEGF在许多恶性肿瘤组织中呈高表达,并与侵袭转移和不良预后等生物学行为关系密切。Shah等选择20例失去手术指征的晚期食管癌患者,联合应用贝伐单抗、伊立替康、顺铂治疗,疾病控制率达到87%。除贝伐单抗外,血管内皮抑素也是一种多靶点的血管生成抑制剂,可特异性地作用于内皮细胞尤其是微血管的内皮细胞,抑制其迁移,诱导其凋亡,从而抑制血管生成和肿瘤生长。6.5COX抑制剂COX是催化花生四烯酸氧化合成前列腺素过程中一个重要的限速酶,其中COX-2已被证实在多种肿瘤尤其是消化系统肿瘤组织及相应的肿瘤细胞株中表达明显上调,并被看作是肿瘤形成的早期事件之一。在COX-2抑制剂中,目前最具代表性的药物是塞来昔布。临床研究组织包括Anderson癌症中心Ⅱ期临床研究表明,COX-2抑制剂与化放疗联合治疗局部晚期食管癌,初步显示其安全性高,在食管癌新辅助治疗及维持治疗中的疗效有一定优越性。分子靶向治疗的应用为食管癌患者生存期的延长及生存质量的改善带来了可能。食管癌是一个复杂的疾病,有很多潜在的靶点可以被阻断或抑制,随着研究的深入,针对分子靶点的新一代抗肿瘤药物凭借其特异性和靶向性,将成为食管癌治疗的主要研究方向。7 结语食管癌预后较差,合理制定个体化多学科综合治疗方案可提高生存期并提高其生活质量。需要有新的治疗手段来提高晚期、复发或转移食管癌的生存期和生活质量。抗癌新药的不断出现和分子靶向药物的开发研究并投入临床应用使食管癌综合治疗的前景更加广阔,将手术、放疗、化疗、分子靶向治疗等治疗手段有计划、合理的结合,发挥各自的潜能,优势互补、协同作用,期望会在食管癌治疗中带来突破。
关于术后化放疗在可切除性胃癌中的临床应用,最早报道于1979年Dent等的随机临床研究,但关于化放疗最早的几个临床试验都未能证明其在可切除胃癌中的优势。2001年,美国西南肿瘤组(southwest